论文摘要
一、氯沙坦钾氢氯噻嗪小鼠体内药动学研究建立LC-MS/MS法测定小鼠血浆和组织中氯沙坦和氢氯噻嗪浓度的方法。氯沙坦以甲醇:1%甲酸水（80∶20,v/v）为流动相,氯沙坦在正离子扫描模式下,克拉霉素为内标,用于定量分析的离子反应分别为m/z 423.2→m/z 207.2（氯沙坦）,m/z 748.3→m/z 158.2（内标,克拉霉素）,小鼠血浆中氯沙坦线性范围为50～10000μg·L-1,定量下限为50μg·L-1,日内、日间精密度（RSD）均小于12%,准确度（RE）在±8%以内,提取回收率在60%以上。在肠、心、肝、脾、肺、肾组织中氯沙坦线性范围为0.05～50μg·g-1,定量下限为0.05μg·g-1,胃的线性范围为10-1000μg·g-1,定量下限为10μg·g-1,日内、日间精密度（RSD）均小于10%,准确度（RE）在±9%以内,提取回收率在60%以上。氢氯噻嗪在负离子扫描模式下,甲醇:2%氨水（90∶10,v/v）为流动相,布洛芬为内标,用于定量分析的离子反应分别为m/z 296.0→m/z 205.1（氢氯噻嗪）,m/z 204.9→m/z 161.0（内标,布洛芬）,小鼠血浆中氢氯噻嗪线性范围为5.0～1000μg·L-1,定量下限为5μg·L-1,日内、日间精密度（RSD）均小于10%,准确度（RE）在±6%以内,提取回收率在60%以上。在肠、心、肝、脾、肺、肾组织中氢氯噻嗪线性范围为0.05～50μg·g-1,定量下限为0.05μg·g-1,胃的线性范围为0.1～50μg·g-1,定量下限为0.1μg·g-1,日内、日间精密度（RSD）均小于12%,准确度（RE）在±8%以内,提取回收率在60%以上。健康雄性小鼠以13/3.25,26/6.5,52/13mg·kg-1剂量灌胃给予氯沙坦钾/氢氯噻嗪后,小鼠血浆中氯沙坦Tmax为1.17±0.29,0.83±0.29,1.00±0.50h;Cmax为2823.3±191.4,6040±69.3,13700±1479μg·L-1;AUC0-t为5026.9±1336,6050.7±1486,12605±3451μg·h·L-1;氢氯噻嗪Tmax为1.17±0.29,1.50±0.00,1.00±0.50h;Cmax为399±27.50,571.7±20.8,1262±53.2μg·L-1;AUC0-t为1330.8±83.6,2197±119.0,3502±183.1μg·h·L-1。雌鼠26/6.5mg·kg-1剂量灌胃给予氯沙坦钾/氢氯噻嗪后,雌鼠血浆中氯沙坦和雄鼠的Cmax和AUC0-t经方差分析结果表明雌雄无显著性差异,雌鼠血浆中氢氯噻嗪和雄鼠的AUC0-t经方差分析结果表明雌雄无显著性差异,但雄性比雌性小鼠血浆Cmax低20%。二、氯沙坦钾氢氯噻嗪人体药动学和生物利用度研究建立LC-MS/MS法测定人血浆中氯沙坦钾氢氯噻嗪浓度的方法。氯沙坦以甲醇:1%甲酸水（90∶10,v/v）为流动相,正离子扫描模式下,替米沙坦为内标,用于定量分析的离子反应分别为m/z 423.2→m/z 207.2（氯沙坦）,m/z 515.0→m/z 276.0（内标,替米沙坦）;人血浆中氯沙坦线性范围为5.0～400.0μg·L-1,定量下限为5.0μg·L-1,日内、日间精密度均小于8%,准确度（RE）在±4%以内,提取回收率在60%以上。氢氯噻嗪在负离子扫描模式下,甲醇:2%氨水（90∶10,v/v）为流动相,布洛芬为内标,用于定量分析的离子反应分别为m/z 296.0←m/z 205.1（氢氯噻嗪）,m/z 204.9→m/z 161.0（内标,布洛芬）,人血浆中氢氯噻嗪线性范围为1.0～100.0μg·L-1,定量下限为1.0μg·L-1。日内、日间精密度均小于12%,准确度（RE）在±8%以内,提取回收率在60%以上。采用双周期自身交叉试验,20名健康受试者口服氯沙坦钾氢氯噻嗪受试制剂和参比制剂50/12.5mg后,血浆中氯沙坦Tmax分别为1.09±0.56和1.12±0.55h,Cmax分别为118.9±68.9和110.2±51.0μg·L-1,t1/2分别为3.15±0.76和2.96±0.71h;采用梯形法计算,AUC0-t分别为226.2±65.0和241.9±77.4μg·h·L-1,AUC0-∞分别为250.5±68.7和265.7±81.5μg·h·L-1。血浆中氢氯噻嗪Tmax分别为1.93±0.54和2.25±0.60h,Cmax分别为73.2±11.0和74.5±17.4μg·L-1,t1/2分别为9.45±3.57和8.33±2.58h,采用梯形法计算,AUC0-t分别为401.8±138.3和390.6±149.3μg·h·L-1,AUC0-∞分别为438.2±146.8和415.5±156.1μg·h·L-1。
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标签：氯沙坦钾氢氯噻嗪论文; 药物动力学论文; 生物利用度论文;