论文摘要
目的:通过对足细胞损伤标志Desmin蛋白、单核细胞趋化因子-1（monocyte chemoatt-ractant protein-1, MCP-1）在甲状腺功能减退症（Hypothyroidism,简称甲减）大鼠肾脏中表达变化的观察,来探讨甲状腺功能与肾脏损伤的关系。并在实验中,部分停止给予丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）并改为甲状腺激素-左甲状腺素钠（levothyroxine Sodium, L-T4）灌胃,部分停止给予PTU而改为同量蒸馏水灌胃干预治疗,来探讨甲减性肾脏损伤经替代治疗纠正甲功后对肾脏损伤的影响,以及甲状腺功能恢复快慢及恢复程度对肾脏损伤及恢复的影响。方法:通过给予PTU连续灌胃的方法,制作甲状腺功能减退大鼠模型。饲养同时同量蒸馏水灌胃大鼠作为对照组,灌胃8周时将甲减组大鼠分为三组:B1组:继续给予PTU灌胃,B2组（干预组）停止给予PTU换为同量蒸馏水灌胃,B3组（干预组）停止给予PTU组并给予L-T4灌胃。分别动态观察3、6、8、10、12周时对照组,甲减组（B1组）和不同干预组（B2,B3组）的大鼠一般状态、甲状腺功能、肾功能、血脂、肾脏组织病理改变及损伤情况,并同时应用免疫组织化学技术检测MCP-1、足细胞损伤标志Desmin蛋白在肾脏中的表达情况。结果:1症状及体征:对照组大鼠饮食水情况、精神状态、日常活动较灌胃前无明显变化。甲减组大鼠在给予PTU灌胃大约3周时起,饮食水较对照组减少,体重减轻,活动减少,对外界环境刺激反映淡漠。部分大鼠出现后颈部毛发脱落、稀疏。B2组及B3组大鼠体重较同期甲减大鼠增加,饮食水增加,活动及对外界环境刺激的反应均好于甲减大鼠。2甲状腺功能检查:甲减组大鼠在3、6、8、10、12周时,FT3和FT4均较同期对照组显著减低（P<0.01）,且随着病程的延长进行性加重,呈递减趋势;TSH在3、6、8周时,TSH较同期对照组增高（P<0.05）,在10、12周时较对照组显著增高（P<0.01）。在10周时B2大鼠FT4较B1组显著升高（P<0.05）,FT3较B1组升高,TSH较B1组降低,但均无统计学意义;B3组大鼠FT3较B1组升高（P<0.05）,FT4较B1组显著升高（P<0.01）,TSH较B1组降低,但无统计学意义。在12周时B3组及B2组大鼠FT4和FT3均较B1组显著升高（P<0.01）,TSH较B1组降低（P<0.05）,但B3组与对照组相比无明显差异（p>0.05）。B2组和B3组同期比较差异无显著性（P>0.05）。3生化检查显示:血脂:甲减组大鼠总胆固醇（total cholesterol, TC）,低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）,甘油三酯（triglyceride, TG）在3、6、8、10、12周时均较对照组显著增高（P<0.05）,高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）在3周时较对照组无明显差异,在6、8、10、12周时较对照组显著减低（P<0.01）。TC,TG,LDL随着病程进展呈进行性增高,HDL呈进行性减低。B3组大鼠在10和12周时TC,TG,LDL均较B1组减低（P<0.05）,HDL较B1组升高（P<0.05）;B2组大鼠只在12周时TC,TG,LDL均较B1组减低（P<0.05）,HDL较B1组升高,但无统计学意义;B2组和B3组同期比较差异无显著性。肾功能:甲减组大鼠BUN,Crea在6、8、10、12周时均较对照组显著增高（P<0.05）,并且随着病程进展呈进行性增高。B3组大鼠在10和12周时BUN,Crea均较B1组减低（P<0.05）;B2组大鼠只在12周时BUN,Crea均较B1组减低（P<0.05）;B2组和B3组同期比较只在12周时有差异（P<0.05）。4病理改变:光镜:正常对照组大鼠肾小球和肾小管间质未见明显异常;甲减组大鼠肾小管间质结缔组织增多,炎性细胞增多,近端肾小管细胞胞浆有自溶现象,血管球收缩。透射电镜:正常组大鼠肾小球足细胞结构完整,足突排列整齐清晰。甲减组大鼠肾小球基底膜不规则旋绕卷曲;足细胞足突局灶性融合;毛细血管内皮窗孔径增大;足细胞线粒体嵴部分或大部分融合或消失;粗面内质网有脱颗粒现象。以上所述这些病变随着甲减病情的加重而加重,B2组及B3组与B1组相比病变明显减轻。5免疫组化指标:MCP-1:甲减组大鼠较同期对照组大鼠肾组织MCP-1表达增强,并且随着病情进展而加重。在3周时表达较对照组无明显差异,在6,8,10,12周表达均较对照组有明显增强（P<0.05）,在10,12周时B2组和B3组染色均较B1组减轻（P<0.01）,B2组和B3组同期比较只在12周时有差异（P<0.05）。Desmin:甲减组大鼠较同期对照组大鼠肾组织Desmin表达增强,并且随着病情进展而加重。在3,6,8,10,12周表达均较对照组有明显增强（P<0.05）,在10,12周时B2组和B3组染色均较B1组减轻,表明其表达均显著减少（P<0.01）,但B2组和B3组同期比较只在12周时有差异（P<0.05）。6甲状腺功能与血脂、肾功能及肾脏损伤的相关分析结果:肾功能BUN,Crea与FT3,FT4呈负相关,与TSH成正相关;血脂TC、TG与FT3,FT4呈负相关,与TSH成正相关,LDL、HDL与FT3,FT4未呈现明显相关性;MCP-1与FT3,FT4呈负相关,与TSH成正相关。足细胞损害标志Desmin蛋白结果显示与FT3,FT4呈负相关,与TSH成正相关;Desmin与MCP-1之间呈正相关。结论:本试验用丙基硫氧嘧啶制作甲状腺功能减退大鼠模型,在灌胃大约3周时大鼠即开始出现甲减的症状、体征,同时甲状腺功能检查均符合甲减的特点,并且甲减大鼠随着病程的进展出现肾脏损伤及脂代谢紊乱,表现为BUN、Crea升高,MCP-1表达的增加及血脂升高,且随病程延长逐渐加重。用此模型来研究甲减肾脏损伤的致病机理比较符合临床。对足细胞损害标志Desmin蛋白的研究发现,其表达随甲减病程的延长逐渐增加,并且与病理改变密切相关,与甲状腺功能减退程度呈相关性,说明足细胞损害在甲减肾脏损伤过程中起着重要的作用。采用给予停PTU并给予L-T4和停止给予PTU并给予同量蒸馏水两种方式干预纠正甲功,甲减的程度均逐渐减轻,同时肾功能、MCP-1表达及血脂也明显降低,肾脏损伤也明显减轻,但给予L-T4（快速纠正）甲功的恢复程度,肾功能、MCP-1表达、血脂、肾脏病理的逆转及Desmin的表达均要好于单纯停止给予PTU（慢速纠正）,因此甲减时快速纠正甲状腺功能对于甲减时肾脏损伤的发展及预后均有比较良好的效果。
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