计算ADME研究 ——P-糖蛋白和细胞色素P450 3A4

论文摘要

计算ADME（即吸收、分布、代谢和排泄,in silico absorption, metabolism, distribution and excretion）研究是目前药物研发中的前沿领域之一。计算ADME可以加速药物理性筛选、进行活性预测、指导分子定向优化等多种工作,从而节省药物开发成本,提高效率。生物物理和化学因素决定了药物ADME特性。P-glycoprotein （P-gp）和细胞色素P450 3A4酶（P450 3A4）分别是人体对药物分子产生生物物理和化学作用的代表性靶蛋白。本研究从计算ADME理论和方法入手,构建了P-gp、P450 3A4与药物分子相互作用的若干数学模型。主要研究结果如下:I.采用了人工智能技术,构建了P-gp底物和抑制剂的计算机识别模型。取得了大于80%的准确识别率。构建了一类最具前景的P-gp黄酮类抑制剂的预测模型。II.采用含时代谢控制理论,研究了P450循环周期动力学。探讨了双电子引入对周期动力学的影响。首次发现P450周期的鲁棒性。III.采用电-拓扑状态、药效团等理论,研究了P450 3A4的一类典型类固醇底物。合理地阐明了该系列分子主要在6-beta位点发生氧化的化学本质。IV.开发了一个基于机器学习算法的P450 3A4底物表观结合力Km值的预测模型。V.基于微分方程的动力学模型,探讨了肠道上皮P-gp和P450 3A4的协同作用机制。模拟结果表明二者对于verapamil这一典型交叉底物分子没有明显的协同清除作用。综上,本研究以P-gp和P450 3A4这两个ADME关键靶蛋白为基础,尝试了不同的理论和算法,提出了若干较合理的计算ADME模型。这些模型对计算ADME的理论研究以及药物早期ADME评价的应用研究具有重要的意义。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 计算ADME 研究
• 1.1 ADME 研究的意义
• 1.2 计算ADME 原理
• 1.3 计算ADME 发展
• 1.3.1 计算ADME 发展史
• 1.3.2 分子理化参数发展
• 1.3.3 计算ADME 建模方法
• 1.3.3.1 回归方法建模
• 1.3.3.2 分类模型
• 1.3.3.3 分子模拟
• 1.4 ADME 的关键因素：P-glycoprotein 和细胞色素P450
• 1.4.1 影响药物吸收的因素
• 1.4.1.1 分子理化性质
• 1.4.1.2 P-glycoprotein
• 1.4.1.2.1 P-glycoprotein 结构和功能
• 1.4.1.2.2 P-glycoprotein 底物
• 1.4.1.2.3 P-glycoprotein 抑制剂
• 1.4.2 影响药物代谢的因素
• 1.4.2.1 I 相反应
• 1.4.2.2 细胞色素P450 酶
• 1.4.2.2.1 细胞色素450 3A4 酶
• 1.4.3 P-glycoprotein 和P450 3A4 的关系
• 1.5 论文设计思想
• 参考文献
• 第二章 计算P-glycoprotein 研究
• 2.1 P-glycoprotein 的底物、抑制剂的计算机识别
• 2.1.1 前言
• 2.1.2 方法原理
• 2.1.2.1 统计建模方法简介
• 2.1.2.2 数据标准化步骤
• 2.1.2.3 模型评价
• 2.1.3 神经网络
• 2.1.3.1 简介
• 2.1.3.2 BP 网络
• 2.1.3.3 自组织映射
• 2.1.4 建模数据
• 2.1.5 计算程序和步骤
• 2.1.6 结果与讨论
• 2.1.6.1 分子描述符
• 2.1.6.2 SOM 模拟结果
• 2.1.6.3 BPNN 模型
• 2.1.6.4 讨论
• 2.1.7 小结
• 2.2 P-glycoprotein 黄酮类抑制剂的预测模型
• 2.2.1 方法原理
• 2.2.1.1 贝叶斯调节网络
• 2.2.1.2 偏最小二乘法
• 2.2.2 黄酮类分子建模数据
• 2.2.2.1 数据来源
• 2.2.2.2 参数计算和参数选择
• 2.2.2.3 建模步骤
• 2.2.3 结果与讨论
• 2.2.3.1 分子参数
• 2.2.3.2 模拟结果讨论
• 2.2.4 小结
• 参考文献
• 第三章 计算细胞色素P450 研究
• 3.1 P450 循环周期理论研究
• 3.1.1 引言
• 3.1.2 方法原理
• 3.1.3 数据
• 3.1.4 结果与讨论
• 3.1.5 小结
• 3.2 P450 3A4 的类固醇底物特征识别
• 3.2.1 前言
• 3.2.2 方法原理
• 3.2.2.1 拓扑状态指数
• 3.2.2.2 本征态和E-状态参数
• 3.2.2.3 药效团理论
• 3.2.2.4 疏水性
• 3.2.3 数据
• 3.2.4 结果
• 3.2.5 讨论
• 3.2.6 小结
• m） 的计算机预测'>3.3 P450 3A4 底物结合力（K_m） 的计算机预测
• 3.3.1 前言
• 3.3.2 方法和数据
• 3.3.3 结果与讨论
• 3.3.3.1 分子描述符
• 3.3.3.2 模型
• 3.3.4 小结
• 参考文献
• 第四章 P-glycoprotein 和 P450 3A4 的协同作用
• 4.1 引言
• 4.2 常微分方程建模
• 4.2.1 龙格-库塔法
• 4.3 建模步骤和数据
• 4.3.1 模型描述
• 4.3.2 体积参数
• 4.3.3 动力学参数
• 4.3.4 方程中的参数
• 4.3.5 动力学总方程
• 4.4 结果
• 4.5 讨论
• 4.6 小结
• 参考文献
• 第五章 结论与展望
• 5.1 结论
• 5.2 创新点
• 5.3 后续工作建议
• 5.4 展望
• 作者简介及发表文章
• 致谢