新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成和生物活性研究

论文摘要

AChE抑制剂是目前老年痴呆症的研究热点,其中氨基甲酸酯类的利斯的明为上市畅销药。分析现有的氨基甲酸酯类AChE抑制剂的药效基团模型,建立了酚性氧-苯环平面-可质子化氮的“三点”药效基团关系。设计6-甲氧基-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮为母体结构的3-氨基甲基衍生物、3-氨基衍生物、4-氨基衍生物及它们的不同氨基甲酸酯,通过构建不同位点的可质子化氮原子,寻找高活性AChE抑制剂,讨论构效关系,扩充该药效基团模型的探测范围。初步的AChE抑制实验结果表明,化合物3-（二甲氨基）甲基-4-氧-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-6-二甲氨基甲酸酯（20）的AChE抑制活性高于中等强度AChEI美普他酚,但并未达到预期的设计目标,表明目标化合物的药效基团模型不适合氨基甲酸酯的引入。而初步的5-HT受体亲和力实验显示,化合物3-[（哌啶-1-基）甲基]-6-羟基-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮（16）在10μM浓度下对8-OH-DPAT与5-HT1A受体的竞争抑制率达89.03%,属于命中化合物,值得进一步研究。A系列化合物的合成涉及关键中间体6-甲氧基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮（4）,我们采用工业品级的4-甲氧基苯胼盐酸盐和1,3-环己二酮为原料,在醋酸催化下缩合成3-[2-（4-甲氧基苯基）腙]环己-1-烯醇盐酸盐（3）,再于二苯醚中经Fischer反应生成4,两步收率达57%,适合规模生产。该部分工作已申请中国专利。共合成中间体和目标化合物31个,其中24个为新化合物,目标化合物10个（均为新化合物）。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 前言
• 2 课题背景
• 2.1 AD的病理基础
• 2.2 AD的治疗策略
• 2.2.1 AD治疗药物现状
• 2.2.2 "Aβ"策略现况
• 2.2.3 "ACh"策略进展
• 3 立题依据
• 3.1 氨基甲酸酯类AChE抑制剂
• 3.2 氨基甲酸酯类AChEIs药效基团模型构建
• 4 目标化合物设计
• 5 合成研究
• 5.1 A系列化合物
• 5.1.1 关键中间体6-甲氧基-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮的合成
• 5.1.1.1 3-[2-（4-甲氧基苯基）腙]环己基-1-烯醇盐酸盐的制备
• 5.1.1.2 Fischer环合文献方法
• 5.1.1.3 Fischer环合方法改进
• 5.1.1.4 小结
• 5.1.2 3位取代胺甲基衍生物
• 5.1.2.1 3-胺甲基-6-甲氧基-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮的制备
• 5.1.2.2 3-胺甲基-6-羟基-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮的制备
• 5.1.2.3 3-胺甲基-4-氧-9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-6-氨基甲酸酯的制备
• 5.1.3 3位氨基衍生物
• 5.1.3.1 通过α-氨基酮引入氨基
• 5.1.3.2 通过3位卤代引入氨基
• 5.1.3.3 通过6-甲氧基-9-甲基-1,2,4,9-四氢-3H-咔唑-3-酮引入氨基
• 5.1.4 4位氨基衍生物
• 5.1.4.1 通过Leuckart反应引入氨基
• 5.1.4.2 通过4位肟的还原引入氨基
• 5.2 B系列化合物
• 6 初步药理结果和构效关系讨论
• 6.1 乙酰胆碱酯酶抑制活性
• 6.1.1 试验和结果
• 6.1.2 构效关系讨论
• 6.2 5-HT受体亲和力研究
• 6.2.1 设想依据
• 6.2.2 检测结果和讨论
• 7 实验部分
• 7.1 化学合成
• 7.2 药理测试
• 7.2.1 AChE抑制活性测试
• 1A受体亲和力测试'>7.2.2 5-HT_1A受体亲和力测试
• 参考文献
• 论文与专利
• 致谢
• 附图