论文题目: 计算机辅助新型抗真菌药物设计与合成
论文类型: 博士论文
论文专业: 药物化学
作者: 盛春泉
导师: 张万年
关键词: 抗真菌药物,羊毛甾醇去甲基化酶,计算机辅助药物设计,同源模建,三维定量构效关系,分子对接,多拷贝同时搜寻,进化踪迹分析,氮唑,结构优化,合成,杭真菌活性,艾迪康唑
文献来源: 第二军医大学
发表年度: 2005
论文摘要: 近年来,随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用,放射治疗和器官移植的广泛进行,导管和插管的普遍开展,以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加,致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升,深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。另一方面,浅表性真菌感染在世界许多地区极为普遍,属于传播性的常见多发病,也是令人非常烦恼的顽疾。与此相对应的是,目前临床上常用的抗真菌药物存在疗效有限、毒副作用大、抗菌谱窄和易产生耐药性等问题,远不能满足治疗需要。因此迫切需要开发出新一代广谱、低毒、高效的抗真菌药物。为此我们针对临床上最为常用的唑类抗真菌药物的作用靶酶——羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51,P45014DM),采用计算机辅助药物设计技术模建靶酶的三维结构,探讨底物和唑类抗真菌药物与靶酶的相互作用模式,分析和识别靶酶活性位点的重要药物结合位点,并在此基础上开展唑类抗真菌药物的优化设计与合成。 一、真菌CYP51三维结构的同源模建和活性位点性质研究 1.白色念珠菌和烟曲霉菌CYP51三维结构的同源模建 肺结核分枝杆菌甾醇14α-去甲基化酶（MTCYP51）与氟康唑和4-苯基咪唑复合物的晶体结构的报道为模建真菌CYP51三维结构提供了精确的模板。我们以MTCYP51为模板结构,模建了白色念珠菌和烟曲霉菌CYP51（CACYP51和AFCYP51）的三维结构。模建结构的准确性经Ramachandran图和Pofile3D图检验,并与模板结构作了详细比较。模建结构保留了P450家族蛋白基本的结构特征,结构中的插入区均位于蛋白表面,对整体结构没有大的影响。在CACYP51和AFCYP51模型中,Heme结合区域、底物进出通道和活性位点的重要残基得到了准确识别。我们将底物对接至CACYP51和AFCYP51的活性位点,探讨了底物与靶酶的作用模式,发现疏水相互作用、氢键相互作用和范德华相互作用是酶与底物的基本作用力。以上研究结果为进一步研究CYP51的结构与功能关系提供了理论依据,同时为设计新型抗真菌药物打下坚实基础。 2.白色念珠菌CYP51活性位点的MCSS分析 我们首先采用了InsightⅡ/Binding site analysis方法搜寻得到了CACYP51活性位点的位置、大小和形状,然后采用多拷贝同时搜寻方法（MCSS）分析了活性
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
第一章 抗真菌药物研究的现状和展望
1.抗真菌药物的主要靶标及抑制剂
2.抗真菌药物研制新技术
3.展望
参考文献
第二章 真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶三维结构的同源模建
1.概述
2.材料与方法
3.结果与讨论
4.结论
参考文献
第三章 真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶活性位点的MCSS分析
1.MCSS原理
2.材料与方法
3.结果与讨论
4.结论
参考文献
第四章 新型三唑醇类抗真菌化合物的设计与合成
1.三唑类抗真菌药物构效关系研究进展
2.新型三唑醇类抗真菌化合物的设计与合成
3.正交设计法优化环氧化物的合成工艺
参考文献
第五章 新型三唑醇类抗真菌化合物的分子模拟研究
1.新型三唑醇类抗真菌化合物的3D-QSAR研究
2.新型三唑醇类抗真菌化合物的分子对接研究
参考文献
第六章 CYP51家族的进化踪迹分析研究
1.进化踪迹分析原理
2.材料与方法
3.结果与讨论
4.结论
参考文献
第七章 新型三唑醇类抗真菌药物的优化设计与合成
1.1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇的设计与合成
2.1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(4-取代酰胺基)苄胺基]-2-丙醇设计与合成
3.1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-甲基-N-[(2-取代-2H-1，2，4-三唑-3-酮-4-基)苄胺基]}-2-丙醇的设计与合成
4.N-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-N’-(4-取代苯基)-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮的设计与合成
参考文献
第八章 一类新药艾迪康唑的临床前研究
第九章 结论
研究生期间完成的论文
致谢
附录一 CYP51家族的多元序列联配结果
附录二 部分目标化合物的~1HNMR、IR和质谱
发布时间: 2005-07-19
参考文献
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