控释地诺前列酮阴道栓用于过期妊娠引产的研究

论文摘要

在欧洲和北美大约20%的孕妇需要进行引产,并在近10年中引产比例有所增加。但约50%的产妇在进行引产的时候其宫颈条件不佳,因此需要促宫颈成熟。与即刻释放的作用方式相比,控释制剂有单次给药、创伤性小、易于给药和撤药、更容易控制剂量等优点。因此对于低危孕妇,使用控释地诺前列酮阴道栓可能是一个更加有吸引力的选择。如果继续妊娠将对孕妇或胎儿造成风险就有引产的指征,比如妊娠高血压疾病、胎膜早破、可疑的胎儿损伤或死亡、或母亲的合并症（如糖尿病）等。引产成功的前提条件是宫颈成熟,为优化引产方式,当孕妇宫颈不成熟时,医生主张使用前列腺素或前列腺素类似物。对大多数孕妇,控释地诺前列酮阴道栓能够在置入阴道后12小时内促使宫颈成熟,并使孕妇在24小时之后分娩。其最严重的副作用是合并或不合并胎儿心率改变的子宫过度刺激。地诺前列酮有各种不同形式的局部用药制剂,包括阴道内片剂或栓剂、单次使用的宫颈内或阴道内凝胶、以及持续释放的阴道内置入剂。本研究使用的控释地诺前列酮阴道栓是一种可取出的阴道置入剂,能够以大约0.3 mg·h-1的剂量在24小时内持续释放地诺前列酮。它单次用药、创伤性小、易于给药和撤药、更加容易控制剂量,并能将子宫过度刺激的风险减少到最低。另外,相对于其他药物所引发的迅速出现宫缩,控释地诺前列酮阴道栓所诱发的渐进性宫颈成熟也更能为产妇所接受。近年来,许多国家广泛应用控释地诺前列酮阴道栓,也有相关药物随机对照试验的疗效报道,但通常病例数不多,更缺乏药物用量及使用时间与引产成功率的相关性研究。目前国内临床应用也缺乏大样本的使用报道,并对控释地诺前列酮阴道栓使用时间的长短和用量多少存在极大的疑虑。本课题致力于控释地诺前列酮阴道栓前瞻性应用研究,重点在于控释地诺前列酮阴道栓使用量的多少或应用时间的长短与引产成功率之间是否存在相关性,以及对妊娠结局的评价,为产科合理应用控释地诺前列酮阴道栓提供必要的理论依据。研究结果将验证药物用量与临床疗效之间的关系,提出一套有效的、适合国内人群的控释地诺前列酮阴道栓药物治疗方案,这类研究在国内尚属空白领域。研究首先建立控释地诺前列酮阴道栓的HPLC测定方法。经实验研究,最佳的含量测定方法如下:应用Agilent 1100高效液相色谱仪,色谱柱为EclipseXDB-C18柱（150 mm×4.6 mm,5μm）,流动相为0.2%乙酸-乙腈（49:51）,流速为0.8 mL·min-1,柱温30℃,紫外检测波长为220 nm,进样量20μL。实验结果表明,地诺前列酮在1.24～248.00μg·mL-1（r=0.9999）范围内线性关系良好,最低检出浓度为1.24μg·mL-1,回收率为99.3%～100.6%。日内、日间测定的相对标准偏差均小于2.0%。按所列色谱条件进样,地诺前列酮的保留时间约在5.5min左右,测得3批样品的平均含量为101.9%,RSD为1.6%。因此可认为本研究所选择的HPLC测定方法简便、准确,灵敏度高,色谱峰分离优良,能准确测出实际药物的残留量,从而验证控释地诺前列酮阴道栓在体内释放的量时关系。为前瞻性研究控释地诺前列酮阴道栓在过期妊娠引产的临床效果是以选择2007年1月～2007年12月因过期妊娠而需要使用控释地诺前列酮阴道栓引产的病例为观察组,以因过期妊娠而使用催产素注射液引产的病例为对照组。纳入标准是≥40周的单胎妊娠、头位、入院时宫颈评分≤6分,排除标准是疤痕子宫、阴道流血、胎膜早破、FHR异常,以及不能使用控释地诺前列酮阴道栓的医学原因。主要结局的衡量标准是24和48小时内阴道分娩率,次要的衡量标准是6小时和12小时Bishop评分的提高,剖宫产比例、新生儿出生情况、住院时间长短同时作为衡量指标。两组计数资料比较分析采用Ridit检验,计量资料采用X2检验。详细记录观察组使用控释地诺前列酮阴道栓的时间和引产结局情况,并将所测得的药物残余量进行对比分析,从而验证其体内释放的过程及应用的量效关系。本课题验证了控释地诺前列酮阴道栓用量与引产成功率的相关性,为控释地诺前列酮阴道栓在过期妊娠的引产应用提供国内样本依据;有效安全药物使用剂量和时间将直接指导临床实践,保障治疗顺利进行,也保证患者用药的安全性。摸索出一套行之有效的适合于中国人的药物治疗方案,使孕妇得到最佳的治疗,降低剖宫产率和新生儿死亡率,具有良好的社会效益和经济效益。

论文目录

• 目次
• 致谢
• 序言（前言）
• 摘要
• Abstract
• 插图和附表清单
• 缩写、符号清单、术语表
• 1（第1章）引言
• 1制剂'>1.1（第1章第1节）前列腺素E₁制剂
• 2制剂'>1.2（第1章第2节）前列腺素E₂制剂
• 1.3（第1章第3节）小结
• 2（第2章）HPLC法测定控释地诺前列酮栓含量
• 2.1（第2章第1节）仪器与试药
• 2.2（第2章第2节）方法
• 2.3（第2章第3节）结果与讨论
• 2.4（第2章第4节）本章小结
• 3.（第3章）控释地诺前列酮栓与引产结局的相关性研究
• 3.1（第3章第1节）研究对象和方法
• 3.2（第3章第2节）研究结果
• 3.3（第3章第3节）讨论
• 4.（第4章）结论
• 参考文献
• 作者简历