论文摘要
目的肝癌(HCC)发生是多病因、多中心、多阶段的发展过程,与多种细胞因子过度表达和信号传导密切相关。核转录因子-κB(NF-κB)是具有多向性调节作用的核转录因子,可调控多种基因的转录表达,激活的NF-κB在肝细胞炎症与癌变间起桥梁作用,参与癌症的启动、发生及发展过程。本项研究旨在探讨肝细胞癌变过程NF-κB表达的动态变化,以及动态观察沙利度胺对NF-κB活化途径进行干预后,对肝细胞癌变的影响。方法将Sprague-Dawly(SD)大鼠分为正常组(n=6)、诱癌鼠(n=36, 6只/组)及药物干预鼠(n=36, 6只/组)。诱癌鼠及干预鼠以含有2-乙酰氨基芴(2-FAA, 0.05 %)的颗粒饲料喂饲大鼠,诱发肝细胞癌变发生。干预组采用沙利度胺灌胃,其方法是将在沙利度胺溶于榄橄油中(1克/40mL),于诱癌开始后的第二天,每天给予沙利度胺(100 mg/kg体重)灌胃一次。诱癌鼠及干预鼠每两周各任选一组大鼠,以乙醚轻度麻醉,从心脏采集血液和留取肝组织供分析用(至第十二周),同时每次以一只正常鼠作为对照。在诱癌及干预的不同时期,以病理组织学(HE染色)观察肝细胞形态学变化;免疫组织化学法分析NF-κB在肝组织中的表达变化;ELISA法定量检测肝细胞核中NF-κB的含量变化。并以免疫组织化学法分析人肝癌及非癌组织中NF-κB表达,探讨与HBV感染与否等临床病理学特征的关系。结果SD大鼠在喂饲2-FAA后,肝细胞在诱癌早期发生颗粒样变性,中期阶段肝组织中出现不典型增生,后期可见大量癌巢结节,均为高分化肝细胞癌;而沙利度胺干预组肝细胞形态变化明显受到抑制,前期及中期仅出现点灶状变性坏死,后期出现结节状增生,少数伴不典型增生。诱癌组鼠肝胞浆中NF-κB表达随着肝细胞组织形态的变化而增强,癌变组显著高于正常肝组织(P<0.01);干预组胞浆中NF-κB表达强度显著低于诱癌组(χ2=9.93,P<0.05)。定量检测发现在正常肝细胞核中仅见较低水平的NF-κB表达,诱癌后,随着肝细胞组织形态的变化,肝组织中NF-κB表达增强,癌变组显著高于正常肝组织(t=6.83, P<0.01);干预组NF-κB的表达较诱癌组呈现先升高后下降的趋势,至第十二周降至正常组水平。人肝癌癌灶组织NF-κB表达强度明显高于非癌组织(χ2=21.3, P<0.01),且在胞核中有阳性表达。癌灶组织中NF-κB的表达强度与分化程度、肿瘤数目、HBsAg及肿瘤直径无关。结论肝细胞癌变过程中NF-κB信号转导途径激活呈过度表达状态,与肝癌发生、发展密切相关;利用化学药物沙利度胺可以显著降低NF-κB的表达与活化,干预后表现为抑制或推迟肝细胞癌变的发生,提示NF-κB信号途径可望成为肝癌基因治疗的理想靶点。
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