论文摘要
【目的】研究新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂异硫氰酸苯己酯（PHI）对急性T淋巴细胞性白血病Molt-4细胞p15基因的去甲基化作用及诱导沉默基因从新（de novo）表达作用,并进一步探讨其去甲基化作用的机制,为PHI作为一种新型抗肿瘤药物提供理论依据。【方法】采用甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）法检测PHI作用前后Molt-4细胞株甲基化状态的变化情况,并对PCR产物进行基因测序鉴定,以经典的DNA甲基化抑制剂5-杂氮胞苷（5-Aza）和经典的组蛋白去乙酰化酶抑制剂古曲抑菌素（TSA）为对照;半定量逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测Molt-4细胞经过不同浓度PHI处理后DNA甲基转移酶1（DNMT1）、3A（DNMT3A）、3B（DNMT3B）、p15基因的mRNA的表达变化;用蛋白免疫印迹法（Western Blotting）检测Molt-4细胞经过不同浓度PHI处理后的P15蛋白的表达变化等。【结果】（1）甲基化特异性聚合酶链反应检测提示Molt-4细胞p15基因发生高甲基化而失活。不同浓度PHI作用于Molt-4细胞5天后, PHI各组p15基因的甲基化程度减弱,p15基因的异常甲基化现象被逆转,沉默的p15基因从新表达,并呈明显的浓度依赖性。（2）不同浓度PHI处理5天后,与空白对照组相比,各组的DNMT1和DNMT3B的mRNA表达下降（p<0.05）;DNMT3A的mRNA表达则无明显变化（p>0.05）。（3）PHI处理Molt-4细胞5天后,与空白对照组相比,各组的P15蛋白表达增加,且随着药物浓度的增加,其表达增强。【结论】（1）新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂PHI有DNA去甲基化的作用,能诱导沉默的p15基因从新表达。（2）PHI可能是通过降低DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3B的活性从而诱导p15基因产生去甲基化,或者（和）是通过改变p15基因附近组蛋白的乙酰化水平,导致染色体空间结构的变化,诱导p15基因产生去甲基化。
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