Sp1和c-Jun参与槲皮素抑制前列腺癌细胞AR表达和功能的分子机理研究

论文题目: Sp1和c-Jun参与槲皮素抑制前列腺癌细胞AR表达和功能的分子机理研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 生物化学与分子生物学

作者: 苑辉卿

导师: 张建业

关键词: 雄激素受体,槲皮素,前列腺癌

文献来源: 山东大学

发表年度: 2005

论文摘要: 雄激素(androgens)主要指由睾丸Leydig细胞合成、分泌的睾酮(Testosterone,T),以及睾酮进入靶细胞后,经5α—还原酶(5α—reductase)还原产生的二氢睾酮(Dihydrotestosterone,DHT)。在前列腺中,雄激素作为配体,其作用是通过雄激素受体(Androgen Receptor,AR)介导的,睾酮和DHT都是AR的有效配体,但后者对AR有更强的亲和力,因而是AR的主要配体。 AR属于核受体家族中典型的甾体激素类受体,为激素依赖性的反式转录调节因子。通常AR与热休克蛋白等结合处于失活状态,存在于细胞胞液中,激素与AR结合后,使其活化,活化的AR定位于细胞核内,以二聚体的形式与靶基因调控区的雄激素应答元件(Androgen Response Elements,AREs)结合,调节靶基因的表达,传递正常的有丝分裂和生长信号,受雄激素调节的基因有前列腺特异抗原(Prostate-specific antigen,PSA)、人腺激肽释放酶2(humanglandular kallikrein,hk2)、NKX3.1、鸟氨酸脱羧酶(Ornithine decarboxylase,ODC)等。因此,AR通过介导雄激素的生物学效应,对前列腺的正常生长发育和分泌功能的调节至关重要。但是,AR的功能异常也与前列腺癌的发生发展、恶化转移、多药耐药等密切相关。大量研究证实,AR在前列腺癌进展各期、激素敏感或内分泌治疗不敏感的前列腺癌中均有表达。目前认为,AR基因突变、基因扩增、AR的激素非依赖性激活以及AR与辅助调节因子间相互作用的改变或辅助激活因子的过表达、其它转录因子对AR活性的异常调节等机制参与了前列腺癌演变为激素难治性前列腺癌的过程,也是内分泌治疗失败的分子机制。因此,通过抑制前列腺癌AR的表达和活性是治疗前列腺癌的有效策略之一。 流行病学资料表明,亚洲国家前列腺癌的低发病率与其饮食习惯有关,其中存在于豆类、茶中的天然多酚成分被认为是很有潜力的化合物,并已被许多研究成果所证实。槲皮素是广泛存在于水果、蔬菜及中药中的天然生物黄酮成分,具有多种生物活性,其抗肿瘤活性已在乳腺癌、肺癌、白血病、结肠癌、宫颈癌等肿瘤的研究中得到证实。槲皮素对前列腺癌的作用及其机理研究较少,我们的前期研究表明,槲皮素能显著抑制前列腺癌细胞LNCaP和LAPC-4中AR的蛋白水平,并且能够抑制其转录激活功能,降低AR的靶基因PSA、hk2的表

论文目录:

中文摘要

英文摘要

符号说明

前言

主要试剂

第一部分 槲皮素对前列腺癌细胞增殖、AR的表达和功能影响

实验材料与方法

实验结果

讨论

结论

第二部分 槲皮素对原癌蛋白c-Jun的表达和功能的影响

实验材料与方法

实验结果

讨论

结论

第三部分 槲皮素对转录因子Sp1的表达和功能的影响

实验材料与方法

实验结果

讨论

结论

第四部分 槲皮素诱导c-Jun、Sp1、AR蛋白间的相互作用

实验材料与方法

实验结果

讨论

结论

第五部分 论文的创新点和未来的工作

参考文献

致谢

博士研究生期间发表的论文目录

学位论文评阅及答辩情况表

发布时间: 2005-10-17

参考文献

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