2位亚甲基取代的头孢菌素类新化合物的合成研究

论文摘要

头孢菌素类药物属β-内酰胺类抗生素,该类药物以其杀菌力强、抗菌谱广、对β-内酰胺酶的稳定性高、耐药率低、毒副反应低、临床疗效好等优点,深受广大患者的欢迎。据国外文献报道,2-位取代的头孢菌素类化合物可增强对β-内酰胺酶的抑制能力,但是此类化合物的研发在国内尚属空白。本文以7-氨基头孢烯酸（7-ACA）为起始原料,经过酰化、酯化、氧化、Mannich缩合反应、还原、脱羧基保护的反应,得到4个2位亚甲基取代头孢新化合物,产率分别为31.1%、23.8%、20.7%、19.3%（均以7-ACA计）。本文同时提供了一个以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯（GCLE）为起始原料合成2位亚甲基取代头孢化合物的新方法:以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯（GCLE）为起始原料,经过碘化、氧化、亲核取代、Mannich缩合、还原反应,得到1个2位头孢新化合物,产率为18.4%（以GCLE计）。这些化合物均未见有文献报道。通过HPLC、1H-NMR等分析手段对这些新化合物的结构进行了确证。所合成的新化合物可以进一步进行相关的试验,测定其生物活性及稳定性,以确定它们是否可以用作临床的新药物,也可以作为新化合物中间体进行进一步的修饰取得新的头孢化合物。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 抗生素简介及分类
• 1.2 β-内酰胺类抗生素的研究进展
• 1.2.1 β-内酰胺类抗生素的分类及结构
• 1.2.2 β-内酰胺类抗生素的作用机制
• 1.3 头孢菌素类抗生素的研究进展
• 1.3.1 头孢菌素类抗生素的分类
• 1.3.2 头孢菌素类的构效特点
• 1.3.3 常用的头孢类化合物中间体
• 1.4 β-内酰胺类抗生素面临的问题
• 1.4.1 细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制
• 1.4.2 细菌对 β-内酰胺抗生素耐药性的克服
• 1.5 头孢菌素类药物的展望
• 1.6 课题的研究内容和意义
• 第二章 合成路线设计与选择
• 2.1 文献路线
• 2.2 以7-ACA 为起始原料的合成路线设计
• 2.2.1 设计路线一
• 2.2.2 设计路线二
• 2.2.3 设计路线三
• 2.2.4 设计路线四
• 2.3 以7-ACA 为起始原料的合成路线选择
• 2.4 以 GCLE 为起始原料的合成路线设计
• 2.4.1 设计路线一
• 2.4.2 设计路线二
• 2.4.3 设计路线三
• 2.5 以GCLE 为起始原料的合成路线选择
• 2.6 目的产物
• 第三章 实验部分
• 3.1 主要原料及试剂
• 3.2 实验仪器及分析方法
• 3.2.1 实验中所采用的仪器及设备
• 3.2.2 分析方法
• 3.3 以7-ACA 为起始原料的实验操作
• 3.3.1 制备二苯基重氮甲烷
• 3.3.2 制备7β-苯乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（1）
• 3.3.3 制备7β-苯乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（2）
• 3.3.4 制备7β-苯乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-亚砜（3）
• 3.3.5 制备7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-亚砜（4）
• 3.3.6 制备7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-亚砜（5）
• 3.3.7 制备7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（6）
• 3.3.8 制备7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（7）
• 3.4 以 GCLE 为起始原料的实验操作
• 3.4.1 制备碘代GCLE（GILE）（8）
• 3.4.2 制备7β-苯乙酰胺基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯-1-亚砜（9）
• 3.4.3 制备7β-苯乙酰胺基-3-（5-1-甲基-1，2，3，4-四唑）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯-1-亚砜（10）
• 3.4.4 制备7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-（5-1-甲基-1，2，3，4-四唑）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯-1-亚砜（11）
• 3.4.5 制备7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-（5-1-甲基-1，2，3，4-四唑）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯（12）
• 第四章 结果讨论
• 4.1 以7-ACA为起始原料的合成路线
• 4.1.1 7β-苯乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（1）的合成
• 4.1.2 7β-苯乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（2）的合成
• 4.1.3 7β-苯乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-亚砜（3）的合成
• 4.1.4 7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-亚砜（4）的合成
• 4.1.5 7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1-亚砜（5）的合成
• 4.1.6 7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（6）合成
• 4.1.7 7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（7）的合成
• 4.2 以 GCLE 为起始原料的合成路线
• 4.2.1 碘代GCLE（GILE）（8）的合成
• 4.2.2 7β-苯乙酰胺基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯-1-亚砜（9）的合成
• 4.2.3 7β-苯乙酰胺基-3-（5-1-甲基-1，2，3，4-四唑）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯-1-亚砜（10）的合成
• 4.2.4 7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-（5-1-甲基-1，2，3，4-四唑）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯-1-亚砜（11）的合成
• 4.2.5 7β-苯乙酰胺基-2-亚甲基-3-（5-1-甲基-1，2，3，4-四唑）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯（12）的合成
• 第五章 结论
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 附录
• 致谢