利莫那班的合成工艺研究

论文摘要

研究了以对氯苯丙酮为起始原料合成利莫那班的工艺。乙酸中用液溴溴化对氯苯丙酮得到α-溴代对氯苯丙酮，收率98％。氢化钠存在下，α-溴代对氯苯丙酮与乙酰乙酸乙酯在四氢呋喃中反应，生成2-乙酰基-3-（4-氯苯甲酰基）丁酸乙酯，收率75％。2-乙酰基-3-（4-氯苯甲酰基）丁酸乙酯与2，4-二氯苯胺重氮盐在乙醇中0℃下环化生成5-（4-氯苯基）-1-（2，4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，水解得到相应的羧酸，收率56％，再与草酰氯反应得到相应的酰氯。酰氯与1-氨哌啶在三乙胺存在下缩合生成目标产物利莫那班，产率64％。通过核磁共振和红外分析确定了中间体和产物的结构。研究了温度、反应时间，溶剂用量及反应物用量等工艺参数对反应收率和产物纯度的影响。通过优化反应条件，总产率达到25％，较文献报道的12％的总收率有明显提高。根据实验结果，讨论了各步反应的机理。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 引言
• 1.1 选题的背景及意义
• 1.1.1 肥胖症及其危害
• 1.1.2 大麻素受体1与肥胖症
• 1.1.3 大麻素受体1阻断剂与减肥
• 1.1.4 大麻素受体1阻断剂的其它作用
• 1.2 文献报道的几种利莫那班的合成路线
• 1.2.1 LiHMDS法
• 1.2.2 TMSCL法
• 1.2.3 液溴法
• 1.3 本课题研究方案及目标
• 2 实验部分
• 实验仪器如下
• 2.1 4-氯苯丙酮的溴化
• 2.1.1 反应路线
• 2.1.2 反应试剂
• 2.1.3 实验步骤
• 2.2 α-溴代对氯苯丙酮与乙酰乙酸乙酯的亲核取代
• 2.2.1 反应路线
• 2.2.2 反应试剂
• 2.2.3 实验步骤
• 2.2.4 硅胶柱层析的操作
• 2.3 5-（4-氯苯基）-1-（2,4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的合成
• 2.3.1 反应路线
• 2.3.2 反应试剂
• 2.3.3 反应步骤
• 2.4 2,4-二氯苯胺重氮盐的制备
• 2.4.1 反应路线
• 2.4.2 反应试剂
• 2.4.3 反应步骤
• 2.5 N-（哌啶）-5-（4-氯苯基）-1-（2,4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺（利莫那班）的合成
• 2.5.1 反应路线
• 2.5.2 反应试剂
• 2.5.3 反应步骤
• 3 结果与讨论
• 3.1 对氯苯丙酮的溴化
• 3.1.1 对氯苯丙酮与液溴物质的量比对反应的影响
• 3.1.2 液溴滴加时间对反应的影响
• 3.1.3 温度对反应的影响
• 3.1.4 溴代反应的机理讨论
• 3.1.5 产物α-溴代对氯苯丙酮的结构表征
• 3.2 α-溴代对氯苯丙酮与乙酰乙酸乙酯的亲核取代
• 3.2.1 四氢呋喃用量对反应的影响
• 3.2.2 回流时间对反应的影响
• 3.2.3 乙酰乙酸乙酯用量对反应的影响
• 3.2.4 非对映异构体的表征
• 3.2.5 亲核取代反应机理讨论
• 3.2.6 第二步产物的结果表征
• 3.3 5-（4-氯苯基）-1-（2,4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的合成
• 3.3.1 加水量对反应的影响
• 3.3.2 环化反应的机理讨论
• 3.3.3 第三步产物的结果表征
• 3.4 N-（哌啶）-5-（4-氯苯基）-1-（2,4-二氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺（利莫那班）的合成
• 3.4.1 二氯甲烷用量对反应的影响
• 3.4.2 三乙胺用量对反应的影响
• 3.4.3 蒸除二氯甲烷与否对反应的影响
• 3.4.4 采用重结晶法提纯产物
• 3.4.5 反应机理讨论
• 3.4.6 产物利莫那班的结果表征
• 3.5 改进合成路线的尝试
• 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附录