人参皂苷C-K乳注射液的临床前安全性评价

论文摘要

人参皂苷compound K（20-O-β-D-吡喃葡萄糖基原人参二醇，C-K）[1]，是二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要代谢产物和最终吸收形式。它对多种实体和流体肿瘤细胞具有杀伤和细胞毒作用，是一种新型抗癌药物。人参皂苷C-K的脂溶性较强、水溶性低，以精制豆磷脂为乳化剂，制成乳剂充分利用了人参皂苷C-K的溶解特性[2]。按照《药品注册管理办法》对新药申报相关要求，对其进行了急性毒性、长期毒性、溶血性、刺激性及过敏性试验，观察该药物可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系及可逆性，推测毒性靶器官或靶组织，为临床设计人用剂量安全范围和需重点监测的安全性指标提供参考。主要研究结果如下：急性毒性试验研究显示，小鼠以120mg/kg的剂量（2.4mg/ml的浓度、50ml/kg的体积），大鼠以60mg/kg的剂量（2.4mg/ml的浓度、25ml/kg的体积），分别1日2次给药，未发现动物死亡和其他异常变化。结果表明，人参皂苷C-K乳注射液小鼠和大鼠注射给药的最大给药量分别为240mg/kg和120mg/kg，分别是小鼠和大鼠有效剂量的24和17倍，人临床用药剂量的210和105倍。长期毒性试验研究显示，新西兰兔连续静脉给予72mg/kg、24mg/kg和8mg/kg（分别相当于兔等效剂量的20、6.5和2.2倍）3个月，各试验组动物在给药期和恢复期的一般状态、体重增长、血液学、脏器系数和骨髓检查与对照组相比较未见与药物相关改变；血液生化检测，72mg/kg剂量组给药1.5个月和给药3个月血清胆固醇（CHO）和甘油三酯（TG）比对照组明显升高，停药4周后恢复至对照组水平；组织病理学检查发现72mg/kg和24mg/kg剂量组，在给药3个月出现肝脏、肾脏的损伤，停药4周后72mg/kg剂量组未见恢复。Beagle犬连续静脉给予人参皂苷C-K乳注射液60mg/kg、20mg/kg和6.7mg/kg（分别相当于犬有效剂量的30、10、3.3倍）3个月，各试验组动物在给药期和恢复期的一般状态、体重增长、血液学、脏器系数和骨髓检查与对照组相比较未见与药物相关的改变；给药1.5个月和3个月，60mg/kg剂量组GPT、ALP和γ-GT与对照组比较明显升高，停药4周后恢复至对照组水平；组织病理学检查发现60mg/kg和20mg/kg剂量组在给药3个月出现肝脏的损伤，停药4周后60mg/kg剂量组未见恢复。溶血性、过敏性、刺激性试验研究结果显示，在药物浓度为2.4mg/ml的人参皂苷C-K乳注射液未见引起兔红细胞溶血，在药物浓度为2.4mg/ml（相当于临床给药浓度的3倍）时肌肉刺激性反应符合药品研究技术指导原则，在剂量为12mg/kg和6.4mg/kg时未见引起豚鼠全身主动过敏反应，在剂量为24mg/kg和7.2mg/kg时未见引起大鼠被动皮肤过敏反应。综上所述，人参皂苷C-K乳注射液对兔和犬的NOAEL分别为8、6.7mg/kg，提示临床试验时应注意肝脏、肾脏相关指标的变化。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 1.人参皂苷 C-K 乳注射液的大、小鼠急性毒性试验
• 1.1 实验材料
• 1.2 方法和结果
• 1.2.1 小鼠注射人参皂苷 C-K 乳注射液最大给药量的观察
• 1.2.2 大鼠注射人参皂苷 C-K 乳注射液最大给药量的观察
• 1.3 结论
• 2.人参皂苷 C-K 乳注射液的刺激性、过敏性及溶血性试验研究
• 2.1 实验材料和仪器
• 2.1.1 实验材料
• 2.1.2 仪器与试剂
• 2.2 方法和结果
• 2.2.1 肌肉刺激试验
• 2.2.2 全身主动过敏试验
• 2.2.3 被动皮肤过敏试验
• 2.2.4 溶血试验
• 2.3 结论
• 3.人参皂苷 C-K 乳注射液的兔长期毒性试验研究
• 3.1 实验材料与仪器
• 3.1.1 实验材料
• 3.1.2 仪器与试剂
• 3.2 方法
• 3.2.1 剂量设计依据
• 3.2.2 试验系统选择说明
• 3.2.3 剂量设计
• 3.2.4 给药体积
• 3.2.5 给药途径的选择
• 3.2.6 给药周期和恢复期的选择
• 3.2.7 试验方法
• 3.2.8 数据统计处理方法
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 一般情况及体重
• 3.3.2 血液学检查
• 3.3.3 血液生化学检查
• 3.3.4 心电图检查
• 3.3.5 脏器系数
• 3.3.6 骨髓检查
• 3.3.7 组织病理学检查
• 3.4 结论
• 4.人参皂苷 C-K 乳注射液的犬长期毒性试验研究
• 4.1 实验材料与仪器
• 4.1.1 实验材料
• 4.1.2 仪器与试剂
• 4.2 方法
• 4.2.1 剂量设计依据
• 4.2.2 剂量设计
• 4.2.3 给药途径的选择
• 4.2.4 给药周期和恢复期的选择
• 4.2.5 试验方法
• 4.2.6 数据统计处理方法
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 一般情况及体重
• 4.3.2 血液学检查
• 4.3.3 血液生化检查
• 4.3.4 骨髓涂片检查结果
• 4.3.5 脏器系数
• 4.3.6 心电图检查结果
• 4.3.7 组织病理学检查
• 4.4 结论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历
• 发表的学术论文