5-氟尿嘧啶梳状聚合物载体前药的合成与性能研究

论文摘要

在临床上，肿瘤除了外科手术切除外，化学药物疗法仍然是目前最为有效、最为依赖的应对手段，尤其是小分子抗癌药物的使用。许多小分子药物显著的抗癌效果得到广泛认可，但随之而来的是严重的毒副作用。为了解决上述难题，人们开始将药物研发重心倾向药物控制释放系统（Drug Delivery Systems, DDS），特别是高分子载体前药的研究。小分子药物的高分子载体前药化是将小分子药物与合适的高分子载体通过共价键连接，改善小分子药物的稳定性、溶解性、油水分配系数，通过连接臂的不同实现各种缓控释等特性，通过主动靶向或被动靶向进一步实现药物的靶向给药。大量的研究表明，聚乙二醇（PEG）具有无毒、无免疫原性、水溶性好及良好的生物相容性，是公认的优良药物载体，目前已经获得FDA批准被广泛应用于多肽类药物、抗肿瘤药物、脂质体、微球和纳米粒的修饰，以减少药物的免疫原性、增加溶解度及延长生物半衰期等。虽然聚乙二醇的分子量分布范围广，但常用的聚乙二醇却只有一头一尾的两个末端羟基可供修饰，最多只能接两个药物分子，载药量低。临床研究结果表明，患者需要服用大剂量的此类聚乙二醇修饰药物才能达到有效的治疗浓度。为了解决上述问题，增加聚乙二醇的载药量，本论文采用高分子前药设计原理，以5-氟尿嘧啶为模型药物，设计并合成了单体：甲基丙烯酰聚乙二醇-5-氟尿嘧啶-1-乙酸酯（MAA-PEG-5Fu）。然后聚合得到聚甲基丙烯酰聚乙二醇-5-氟尿嘧啶-1-乙酸酯（p（MAA-PEG-5Fu））梳状聚合物前药。该载体以聚乙二醇为支链，显著增加载体本身的活性基团和可用的修饰位点，并通过各项指标测试证实上述假设。首先，通过甲基丙烯酰化在PEG分子一端引入双键，然后将5-氟尿嘧啶-1-乙酸（5-Fu-1-acetic）与PEG另一端连接，合成了不同聚乙二醇分子量（PEG400,PEG2000）的聚合前单体MAA-PEG-OH、MAA-PEG-5Fu。然后，分别采用原子转移自由基聚合（ATRP）和AIBN引发的自由基聚合方法对单体进行聚合得到梳状聚合物前药（p（MAA-PEG400-5Fu）、p（MAA-PEG2000-5Fu））。单体和聚合产物的结构经IR、1HNMR、UV-Vis、ESI-MS、GPC和DSC等表征手段确证。最后，通过紫外可见分光光度计法和高效液相色谱法分别测定了p（MAA-PEG400-5Fu）、p（MAA-PEG2000-5Fu）梳状聚合物前药的载药量及药物的体外释放性能。结果:（1）采用AIBN引发的自由基聚合法得到了两种水溶性的梳状聚合物前药：p（MAA-PEG400-5Fu）、p（MAA-PEG2000-5Fu）。（2）p（MAA-PEG400-5Fu）、p（MAA-PEG2000-5Fu）的载药量分别为25.51%和10%，药物接入量分别为86%和100%；该结果表明，通过先在单体上接入药物，然后聚合，可以最大限度的在载体的活性基团上接入药物，提高载药量。（3）聚合物前药在各模拟液中均释放出药物5-Fu-1-acetic，释药过程均匀缓慢增加、无突释，缓释效果明显。（4）在pH1.2（模拟胃液）、pH5.5（模拟肿瘤微环境）、pH6.8（模拟肠液）、pH7.4（模拟血液）、pH8.0（模拟胰液）条件下，药物释放速度随pH的增大而明显加快，且p（MAA-PEG2000-5Fu）比p（MAA-PEG400-5Fu）具有更快的释放性能。两者在pH1.2和pH8.0的模拟胃液和模拟胰液中144h的累积释放百分率分别为14%、8%和88%、78%，具有pH敏感型药物释放和结肠靶向的特性。综上所述，本论文合成了两个新的梳状聚合物前药，性能研究表明该类聚合物前药能明显增大载药量、改善药物（5-Fu）的释放行为，具备缓释和结肠靶向的功能。有关抗肿瘤活性等的研究将在以后进一步展开。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 引言
• 1.1 前言
• 1.2 5-氟尿嘧啶高分子载体前药研究进展
• 1.2.1 烯类聚合物为载体的 5Fu 前药
• 1.2.2 多糖为载体的 5Fu 前药
• 1.2.3 聚乙二醇为载体的 5Fu 前药
• 1.2.4 聚氨基酸/蛋白质为载体的 5Fu 前药
• 1.2.5 其它5Fu 前药
• 1.2.6 展望
• 1.3 聚乙二醇在前药载体中的应用
• 1.3.1 线型 PEG 前药载体
• 1.3.2 支化型 PEG 前药载体
• 1.3.3 问题与展望
• 1.4 参考文献
• 第二章 5-氟尿嘧啶梳状聚合物载体前药的设计与合成
• 2.1 设计思路
• 2.2 合成路线的设计
• 2.3 主要试剂与规格
• 2.4 主要仪器
• 2.5 实验步骤
• 2.5.1 5-氟尿嘧啶1乙酸的合成
• 2.5.2 甲基丙烯酰聚乙二醇 400 单酯的合成
• 2.5.3 甲基丙烯酰聚乙二醇 2000 单酯的合成
• 2.5.4 甲基丙烯酰聚乙二醇 400-5-氟尿嘧啶1乙酸酯的合成
• 2.5.5 甲基丙烯酰聚乙二醇 2000-5-氟尿嘧啶1乙酸酯的合成
• 2.5.6 甲基丙烯酰聚乙二醇 400-5-氟尿嘧啶1乙酸酯梳状聚合物的合成
• 2.5.7 甲基丙烯酰聚乙二醇 2000-5-氟尿嘧啶1乙酸酯梳状聚合物的合成
• 2.6 结果与讨论
• 2.6.1 5-氟尿嘧啶1乙酸的合成
• 2.6.2 甲基丙烯酰聚乙二醇单酯的合成
• 2.6.3 甲基丙烯酰聚乙二醇5-氟尿嘧啶1乙酸酯的合成
• 2.6.4 甲基丙烯酰聚乙二醇5-氟尿嘧啶1乙酸酯梳状聚合物的合成
• 2.7 小结
• 2.8 参考文献
• 第三章 5-氟尿嘧啶梳状聚合物载体前药载药量及体外释药研究
• 3.1 主要试剂与规格
• 3.2 主要仪器
• 3.3 实验步骤
• 3.3.1 UVVis 法测定聚合物前药载药量
• 3.3.2 HPLC 法测定聚合物前药药物体外释放
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 聚合物前药载药量
• 3.4.2 聚合物前药药物体外释放
• 3.5 小结
• 3.6 参考文献
• 第四章 总结与展望
• 4.1 总结
• 4.2 展望
• 发表论文情况
• 致谢