重组人干扰素α2b微球在大鼠体内的药动学研究

论文摘要

干扰素α（Interferon- alpha, IFN-α）是一种多功能的细胞因子,除具有抗病毒活性外,还有抑制肿瘤细胞生长、调节机体免疫功能的作用,临床上已被广泛应用于病毒性疾病和肿瘤的治疗,是乙肝和丙肝抗病毒治疗的一线用药。但是,干扰素α半衰期短,需要长期频繁注射给药,导致血药浓度波动大、疗效受限而且副作用相对较多。因而,干扰素α长效注射剂的开发倍受学者们的关注。本文采用本实验室专利方法（一种复乳（W/O/W）溶剂挥发法）制备了基因重组人IFNα-2b可注射缓释微球,考察了不同处方IFNα-2b微球的体外释药特性,研究了IFNα-2b微球在大鼠体内药动学特征,并通过主要药动学参数比较,对微球的制备处方进行了评价。首先按照本实验室已有的微球制备工艺专利,制备了不同黏度和浓度的PLGA IFNα-2b微球,对所制备微球的体外释药特性进行了考察。结果显示,黏度0.89dL/g、浓度15%的PLGA制备的IFNα-2b微球突释效应较小、可缓释30天,具有较好的体外释药特性。在大鼠体内药动学研究中,第一、对照组大鼠肌内注射三种剂量（0.5 MIU、1 MIU、2MIU）IFNα-2b市售粉针的药动学研究结果表明:IFNα-2b在大鼠体内药动学特性符合二室模型。第二、比较了0.89dL/g-15%、0.89dL/g-20%、1.13dL/g-15% PLGA的IFNα-2b粉针微球在大鼠体内缓释效果。结果表明:主要药动学参数——血药浓度达峰时间(Tmax)、峰浓度(Cmax)、平均滞留时间（MRT）和药时曲线下面积（AUC）均无显著性差异（P>0.05）。第三、比较了肌内注射0.5MIU IFNα-2b粉针和IFNα-2b粉针微球、原液微球（两种微球处方都为0.89dL/g-15%的PLGA）在大鼠体内的缓释效果。结果显示:微球组间两两有显著性差异（P<0.05）,微球和粉针组有非常显著性差异（P<0.01）。第四、比较0.89dL/g-15% PLGA的IFNα-2b原液微球0.5MIU、1MIU、2MIU三种剂量在大鼠体内的药动学特性。结果显示:Cmax与注射剂量呈线性相关（r=0.9997）,其中单次肌内注射2MIU IFNα-2b微球制剂后Tmax为12h、Cmax为5329.88pg/ml、AUC为192084（pg/ml）*h、MRT为146.40h,血药浓度可维持21天。大鼠单次肌内注射0.5MIU IFNα-2b粉针和两种微球后, Tmax分别为0.75、1.5、12.0h;Cmax为5889.82、1275.34、1404.09pg/ml;MRT为2.19、38.49、122.33h;AUC为11294.70、22278.6、71096.14 （pg/ml）*h。研究结果显示,采用本实验室专利方法制备的0.89dL/g-15%PLGA IFNα-2b原液微球在大鼠体内具有较好的缓释效果。本研究将为多肽、蛋白类药物微球制剂的研发提供有意义的参考和借鉴。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一、干扰素的研究进展
• 二、聚乳酸-乙醇酸微球的研究
• 三、微球的药动学研究
• 四、本研究的立题依据
• 第一章 干扰素PLGA 微球的制备
• 1.1 仪器与试剂
• 1.2 实验方法与结果
• 1.3 讨论
• 1.4 小结
• 第二章 干扰素PLGA 微球在大鼠体内的药动学研究
• 2.1 仪器与试剂
• 2.2 实验方法与结果
• 2.3 讨论
• 2.4 小结
• 参考文献
• 缩略语
• 攻读硕士学位期间的成果
• 致谢