鼻咽癌放疗后颞叶“正常表现脑白质”的磁共振波谱与扩散张量成像初步研究

论文摘要

[目的]1、对比鼻咽癌放疗前和放疗后各组患者,探讨鼻咽癌放射治疗后颞叶“正常表现脑白质”的1H-MRS的成像以及放疗前后各代谢参数的变化；2、探讨鼻咽癌放疗后双侧颞叶NAWM的DTI成像以及各水分子扩散参数的变化；3、探讨1H-MRS和DTI成像对鼻咽癌放疗后患者的长期随访监测的应用价值。[材料与方法]1.研究对象75例患者,女23例,男52例,19～71岁,平均年龄45.6岁；以放疗前患者18例作为对照组；放疗后患者57例为试验组,放疗后时间从放疗完成后1个月至放疗后6年不等。所有患者均为病理活检证实,肿瘤分期为T1N0M0～T4N2M0期（UICC第七版）；确诊后均在南方医院放疗中心行三维适形或调强放疗-（总剂量/分割剂量/分割次数,66-74GY/1.8～2GY/30～35次）。所有患者在放疗期间至放疗后2个月内接受2-4个疗程的化疗,主要化疗药物有顺铂、环磷酰胺、吉西他滨等。我们研究对象的纳入标准有：①无鼻咽癌颅内侵犯；②颅内无肿瘤性病变；③颅内无血管性病变；④无心脏病、糖尿病；⑤常规MRI平扫及增强扫描序列颅内无明显异常信号。75例患者,均行1H-MRS和DTI检查,共得到75份完整数据；根据患者复查时间以及国内外一些研究,我们将患者按放疗前和放疗完成后行MRS和DTI检查的不同时间将所有数据分为6组：G1（放疗前组即对照组,n=18）、G2（0-3月,放疗后平均2.2月,n=16）、G3（>3-6月,平均4.6月,n=12）、G4（>6-9月,平均7.9月,n=10）、G5（>9-12月,平均11.6月,n=8）、G6（>12月,平均33.2月,n=11）。所有患者每次检查前均签署试验知情同意书和造影剂注射用同意书。2.扫描设备与序列所有患者均采用美国GE SIGNA EXCITE 3.0T磁共振仪进行扫描,标准八通道头颅线圈,常规序列包括：轴位T1WI （TR/TE,600/15ms）、T2WI （TR/TE, 5200/140ms） T2FLAIR （TR/TE/IR,9000/120/2100ms）、轴位及冠状位T1增强扫描（Gd-DTPA,0.2mmol/kg）,层厚5mm,间距1mm, FOV 240×240mm2,矩阵512×512。全脑DTI扫描：在T1增强扫描之前进行,采用单次激发平面回波序列（single-shot echo-planar imaging, SS-EPI）,并行采集技术（array spatial sensitivity encoding technique,, ASSET）, TR=8000ms, TE=87ms, FOV 240×240mm2,矩阵256×256,层厚5mm,间距1mm,b值为1000s/mm2,施加25个扩散梯度方向,同时得到一幅b=0 s/mmm2的图像,扫描范围为全脑,扫描时间接近4分钟。MRS扫描：为最后扫描的序列,均在造影剂注射30分钟之后进行；采用2D多体素点解析波谱序列（point-resolved spectroscopy sequence, PRESS）, TR=1200ms, TE= 144ms, FOV 240×240mm2,层厚10mm, NEX=1,重新扫描一个轴位T2WI序列做定位图,双侧颞叶分开扫描,ROI位于双侧颞叶白质层面,面积约2×2cm2～2×4cm2,包括颞叶前部白质和部分海马前中部；避开颅骨、脑脊液,在ROI周围六个方向施加饱和带（very selective suppression,VSS）以减小容积效应；采用自动预扫描,使水半高宽带（full width-at-half-maximum, FWHM）达12±3HZ,水抑制率达98%及以上开始采集。否则再次匀场直到达到上述标准为止。单侧颞叶波谱扫描时间为6分15秒。3.图像后处理我们首先在T1WI、T2WI及FLAIR序列上确定双侧颞叶白质无异常信号后,利用GE AW工作站及FUNCTOOL4.4软件包对MRS和DTI原始数据进行分析,我们从双侧颞叶前下部白质区各取3个小体素,得到每个小体素的谱线图和NAA/Cho、NAA/Cr、ChO/Cr值,取三个小体素的各参数值的平均值,再求双侧颞叶的平均值；DTI同样利用FUNCTOOL4.4软件包,得到彩色编码（directionally encoded color,DEC）图、FA图、MD.ADC图、λ1、λ2、λ3图,在b=0 s/mm2图上选取双侧颞叶前下部白质区层面,在双侧颞叶前部各取2个小VOI,大小约30～33mm2,FA、MD、垂直和平行本征值由以下公式得出：λ||=λ1,λ⊥=λ2+λ3/2；MD=λ1+λ2+k3/3；我们得到双侧颞叶FA、MD、ADC、λ||、λ⊥的平均值。4.数据分析所得到的所有数据均以均数±标准差（x±s）来表示,利用SPSS13.0软件,检验水准α取0.05,P<0.05认为差异有统计学意义。1H-MRS与DTI所得数据先行方差齐性检验,我们将放疗后组分成5组后,放疗前后各组的平均NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr、FA、MD、ADC、λ||、λ⊥值对比采用单向方差分析,方差不齐者采用Brown-Forsythe或Welch检验。多重比较采用LSD法或Dunnett’s T3法（方差不齐时）,检验水准α取0.05,P<0.05认为有统计学差异。[结果]1.放疗前组（对照组）和放疗后组组间对比年龄差异无统计学意义（F=1.888,P=0.108）；放疗后6-9个月组（G4）年龄较其他组偏小。性别无明显差异（χ2=9.287,P=0.505）；分组均衡性尚好。2.平均NAA/Cho值放疗前组的平均NAA/Cho值为1.271±0.234,放疗后一年内组G2、G3、G4、G5的平均NAA/Cho值分别为0.952±0.158、1.005±0.182、1.032±0.1010.999±0.160；均较放疗前组（G1）明显下降且差异有统计学意义（P<0.05）；放疗一年以后组G6的平均NAA/Cho值为1.148±0.119,接近放疗前水平,和放疗前组相比较无统计学差异（P=0.619）,但并没有完全恢复到放疗前水平。G2、G3、G4、G5各组间比较无统计学差异,G2的平均NAA/Cho值明显低于G6,差异有统计学意义。NAA/Cho的变化曲线：在放疗后3个月内下降至最低点,之后有所恢复,在放疗后9-12月内再次下降；在G2（放疗后平均2.2个月）和G5（放疗后平均11.6个月）两个时间段出现两个最低峰。3.平均NAA/Cr值放疗前组的平均NAA/Cr值为1.696±0.338,放疗后一年内组G2、G3、G4、G5的平均NAA/Cr值分别为1.328±0.33、1.371±0.283、1.375±0.285、1.346±0.172；均较放疗前组（G1）明显下降且差异有统计学意义（P<0.05）；放疗一年以后组G6的平均NAA/Cr值为1.609±0.221,接近放疗前水平,无统计学差异（p=0.408）,也没有完全恢复。G2、G3、G4、G5各组间比较无统计学差异,G2、G3、G5组的平均NAA/Cr值均明显低于G6组的NAA/Cr值。NAA/Cr值的变化曲线与NAA/Cho值的变化曲线非常相似。4.平均λ⊥值、λ||值（单位为10-4mm2/s）放疗前组G1的平均λ⊥值为6.075±0.341；放疗后G2、G3、G4、G5的平均λ⊥值分别为6.700±0.379、6.976±0.527、6.621±0.388、6.751±0.460,均明显高于放疗前（G1）和放疗后一年组（G6）（P<0.05）；放疗后一年以上组（G6）的平均λ⊥值为6.222±0.256,对比放疗前（G1）略升高,无统计学差异（P=0.331）；G2、G3、G4、G5各组间平均λ⊥值比较无统计学差异。平均λ⊥值的两个最高峰出现在G3（平均4.6个月）和G5（平均11.6个月）两个时间段。放疗前组G1的平均λ||值为12.252±0.713；放疗后G2、G3、G4、G5、G6的平均λ||值分别为11.764±0.574、11.842±0.471、11.569±0.552、12.050±0.614、12.100±0.529；放疗后九个月内（G2、G3、G4）的平均λ||值均较放疗前明显下降,在G2（放疗后平均2.2个月）和G4（放疗后平均7.9个月）两个时间段出现两个最低峰,在放疗后9个月以后（G5、G6）平均λ||值大部分恢复,略低于放疗前,同放疗前组相比无统计学差异。G4组的平均λ||值明显低于G6组。5.平均FA值放疗前组的平均FA值为0.452±0.030；放疗后组G2、G3、G4、G5、G6的平均FA值分别为0.379±0.028、0.382±0.028、0.392±0.029、0.388±0.022、0.423±0.023；放疗后各组（G2-G6）的平均FA值均较放疗前组（G1）明显下降,差异有统计学意义；G2、G3、G4、G5各组间比较无统计学差异。平均FA值与NAA/Cr和NAA/Cho值的变化曲线类似,同样在G2（放疗后平均2.2个月）和G5（放疗后平均11.6个月）两个时间段出现两个最低峰,在放疗后一年以上组（G6）平均FA值有所恢复,但对比放疗前还是明显下降（P=0.014）。6.平均Cho/Cr、MD、ADC值放疗前后组的平均Cho/Cr值组间无统计学差异。放疗前后组平均MD和ADC值各组间无统计学差异。MD和ADC值变化曲线与平均λ⊥值的变化曲线相似,两个最高峰也出现在G3（平均4.6个月）和G5（平均11.6个月）两个时间段。[结论]1.鼻咽癌放疗后患者颞叶“正常表现脑白质”在常规MRI序列上无确切的异常表现,而MRS及DTI可以检测到代谢物水平及水分子各扩散参数的变化,因此MRS及DTI较常规序列更敏感；可以用于检测脑组织的微观性病变。2. MRS放疗后NAWM的各代谢物是动态变化的,平均NAA/Cho和NAA/Cr值在放疗后一年内都明显低于放疗前水平,提示放射性脑损伤主要为神经元细胞功能障碍。NAA/Cho和NAA/Cr显示了相似的变化规律,均在G2（放疗后平均2.2个月）和G5（放疗后平均11.6个月）两个时间段出现两个低谷,两个峰值时间的间隔为9.4个月,潜在的机制可能是神经元线粒体的损伤与修复、血脑屏障的破坏与修复及周围血管源性水肿与消退、髓鞘的丢失与再生的过程,而不是单一的组织学改变。放疗后一年时间以上组,NAA/Cho和NAA/Cr值都接近放疗前水平,但不能完全恢复,可能是辐射导致神经元线粒体不可逆的损伤,使部分神经元发生凋亡,神经元是不可再生的组织,因此NAA很难恢复至正常水平。我们的结果显示放疗后Cho/Cr值对比放疗前无明显差异。可能在隐匿性损伤阶段Cho的改变不够明显,或由于辐射导致的血管损伤和组织缺血引起细胞膜合成降低使Cho浓度下降,而胶质细胞的反应性增生和细胞膜结构破坏崩解,又可导致Cho的升高,故其变化不明显。3. DTI放疗后λ⊥值均较放疗前明显升高而λ||值明显降低,λ⊥值在放疗后一年以后回落,接近放疗前水平；而λ||值在放疗后9个月以后就明显恢复,略低于放疗前,无明显差异。说明颞叶NAWM在放疗后发生脱髓鞘改变,同时存在轴索损伤。白质对射线比较敏感,白质损伤又主要以脱髓鞘和轴索损伤表现出来。在放疗完成后,脑组织的电离辐射效应会在一段时间内持续,随后脑组织损伤逐渐会进行恢复,具体持续时间和恢复程度不确定。我们的结果显示λ||值和λ⊥值随放疗后时间的不同而变化,且变化规律不一样。而且两者的修复速度不一致,可能是由于轴索损伤的程度较脱髓鞘的程度更轻所导致的或者修复速度更快；因为没有组织病理学的证实,需要长时间观测和进一步的动物实验研究。我们的结果显示所有放疗后组的平均FA值均较放疗前明显下降,认为白质早期破坏是起源于血管损伤。小血管的损伤,毛细血管通透性增高,导致脑组织水肿；毛细血管壁的通透性改变导致水肿和随后的脱髓鞘,以及轴索损伤,都导致FA值的下降；其暂时性变化可能是脱髓鞘和之后再髓鞘化、轴索的损伤和修复造成的。放疗后一年以上组的平均FA值有所恢复,但比放疗前还是明显下降,可能是脱髓鞘和轴索的损伤不能完全恢复或者我们的观测的时间不够长。很多因素可以影响FA值,同时我们从FA的计算公式中也可以发现,三个本征值的变化均能够影响FA值的改变。对评价髓鞘和轴索的完整性,FA值并不是最佳参数。我们的结果显示放疗后各组的平均MD和ADC值较放疗前均无统计学差异。我们的结果认为FA值和本征值的敏感性要高于MD和ADC值。而且因为MD值是三个本征值的平均值,其中λ2、λ3值升高,λ1值下降,相互抵消,所以MD值的敏感性不佳。4.小结本研究结果显示鼻咽癌放疗后双侧颞叶NAWM各代谢物及水分子扩散参数是动态变化的,暂时性的改变。平均NAA/Cr、NAA/Cho和FA值变化曲线相似,先下降后回升;而λ⊥值升高和λ||值下降,变化趋势相反,且两者的恢复时间不一致。变化的机制可能是少部分神经元的不可逆损伤,血脑屏障的破坏与修复,髓鞘的丢失与再生,轴索的损伤与修复等。MRS和DTI能够很好的探测鼻咽癌放疗后NAWM的隐匿性损伤改变,为临床早期诊断和早期干预放射性损伤提供更多影像学证据。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 1H-MRS研究'>第一部分 鼻咽癌放疗后颞叶NAWM的¹H-MRS研究
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 第二部分 鼻咽癌放疗后颞叶NAWM的DTI研究
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 全文总结
• 综述
• 参考文献
• 英文缩写及中英文对照
• 学习期间发表论文
• 致谢
• 统计审稿证明