论文摘要
背景和目的肺癌发病率和死亡率在许多国家和地区已经跃居首位，近年来一直以高速度增长，但其治疗效果却不容乐观。侵袭和转移是恶性肿瘤治疗失败和死亡的主要原因，血管生成和淋巴管生成是其病理基础。淋巴转移既是大多数上皮性恶性肿瘤最常见的扩散途径，也是影响术后复发及预后的重要因素。在发生淋巴结转移的肿瘤基质中，常能发现淋巴管的增生和扩张。血管内皮生长因子C（vascular endothelial growth factor C，VEGF-C）是促淋巴管生成的主要调控因子，在多种肿瘤组织中高表达，与其受体血管内皮生长因子受体-3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR-3）结合，可特异性作用于淋巴管内皮，刺激淋巴上皮增殖，诱导瘤内或瘤周淋巴管生成和/或扩张，促进肿瘤微淋巴管生成。环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）过表达贯穿致癌全过程，它可能通过不同的途径促进了肿瘤的发生和转移，并在肿瘤血管形成和淋巴管生成中起着重要作用。研究COX-2、VECF-C和VEGFR-3在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的表达及其相互关系，对于研究NSCLC淋巴转移有着重要意义。本试验通过测定NSCLC及癌旁肺组织中COX-2、VEGF-C、VEGFR-3的表达，结合临床病理特征了解其临床意义；同时测定微淋巴管密度（microlymphatic vesseldensity，MLVD），分析其与淋巴管生成和淋巴结转移的相互关系，探讨其在恶性肿瘤淋巴转移中的作用。材料与方法1．选取2003-2006年郑州大学第二附属医院胸外科手术切除后经病理证实为NSCLC的石蜡包埋组织标本65例为实验组，经病理证实为正常肺组织的肿瘤边缘6cm以远的肺组织16例作为对照组。全部病例术前未行化疗或放疗。2．免疫组化SP法检测NSCLC组织中COX-2、VEGF-C、VEGFR-3的表达，计数肿瘤淋巴管，测定微淋巴管密度，结合临床病理特征，分析它们的临床意义及其在肿瘤转移中的作用。3．应用SPSS10.0版软件包，采用χ2检验、独立样本t检验和Spearman相关分析进行统计学分析，α=0.05为检验水准。结果1．NSCLC组织中COX-2表达高于对照组（76.9％vs 25％，P<0.05），并与VEGF-C表达、MLVD、淋巴结转移正相关（P<0.05），和分化程度负相关（P<0.05）。阳性染色呈棕黄色，弥漫分布于NSCLC癌细胞胞浆中。2．NSCLC组织中VEGF-C表达高于对照组（72.3％vs 12.5％，P<0.05），并与肿瘤淋巴结转移、TNM分期、肿瘤浸润、VEGFR-3表达和MLVD显著正相关（P<0.05），与分化程度负相关（P<0.05）。阳性产物为棕黄色颗粒，主要表达于癌细胞浆内。3．NSCLC组织中VEGFR-3表达高于对照组（53.85％vs 6.3％，P<0.05），并与肿瘤的淋巴结转移、MLVD、肿瘤浸润和病理类型正相关（P<0.05）。阳性产物为棕黄色颗粒，表达于淋巴管内皮细胞和部分的癌细胞胞浆，4．NSCLC组织中MLVD显著高于对照组（29.32±7.14 vs 10.63±5.80，P<0.05），并与NSCLC的TNM分期、淋巴结转移、肿瘤浸润和COX-2、VEGF-C、VEGFR-3正相关，而与其分化程度负相关。VEGFR-3染色阳性脉管主要存在于癌组织边缘，以癌细胞浸润的前缘多见，管腔大，壁薄，形态不规则，部分管腔内有癌细胞浸润。5．在NSCLC中COX-2和VEGF-C，VEGF-C和VEGFR-3分别呈现显著的正相关关系（rs=0.277，0.398；P=0.026，0.001）。结论1．COX-2、VEGF-C、VEGFR-3在NSCLC的发生发展和侵袭转移中起重要作用，有望成为NSCLC治疗和判断预后的重要指标。2．MLVD是肿瘤淋巴道转移的枢纽因素，它的升高预示着淋巴管生成和淋巴结转移的发生，可作为肿瘤监测和预后的指示因子。3．COX-2可能通过上调VEGF-C表达，促进NSCLC淋巴管生成，并导致肿瘤浸润和淋巴结转移。