强力霉素脂质体的制备及药物代谢动力学研究

论文摘要

为充分发挥强力霉素的药效,延长有效血药浓度时间,减少药物用量,提高药物的治疗指数,降低药物毒性,本论文采用脂质体制备法制备了包封率高、稳定性好的强力霉素脂质体,研究它在动物体内的药动学性质,并对其安全性进行了初步评价。选用薄膜—超声法制备强力霉素脂质体,研究有机溶剂、类脂比、药脂比、水相中的pH值、脂水相比等因素对强力霉素脂质体的包封率和稳定性的影响,优化制备强力霉素脂质体的最佳工艺。确立了最佳制备试验条件:氯仿、甲醇为有机溶剂。以正交实验法优选出制备强力霉素脂质体的最佳工艺处方:磷脂与胆固醇的质量比为8:1;强力霉素与总脂质量比为1:20;PBS液的PH值7.4;脂水体积比为3:1。结果表明,按最佳试验条件和工艺处方制备的脂质体,最高包封率达到(68.8±1.38)%,工艺稳定。对强力霉素脂质体进行安全性评价。用昆明系小白鼠作实验动物进行了强力霉素脂质体的急性毒性试验,结果表明:强力霉素脂质体组的半致死量显著高于强力霉素原药组。昆明系小白鼠80只,雌雄各半,随机分为4组,即高、中、低三个强力霉素脂质体组,相当于临床常用推荐量的150倍,同时设生理盐水对照组,连续4W腹腔注射后,进行生长发育指标、血液学、血清生化学和组织病理学检查。各脂质体剂量组结果与对照组无显著性差异(P>0.05)。亚慢性毒性试验结果表明,强力霉素脂质体在治疗剂量范围内安全可靠。研究强力霉素脂质体在家兔体内的药物动力学。家兔一次静脉注射强力霉素脂质体制剂,给药后,分别于不同的时间点取血样测定血药浓度。试验结果表明:药一时曲线属一开发室模型,其主要药代动力学参数分别为:消除半衰期为7.6060h,药一时曲线下面积AUC为14.59h.mg/mL,总清除率为0.3973mL/kg。与游离药物比较,结果表明:强力霉素脂质体有效地延长了药物作用时间。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 前言
• 1 研究目的和意义
• 2 强力霉素的研究概况
• 2.1 结构的理化性质
• 2.2 药理作用及抗菌谱
• 2.3 药动学
• 2.4 临床应用
• 2.5 毒理学
• 2.6 强力霉素的生物合成
• 3 脂质体的研究进展
• 3.1 脂质体的研究概况
• 3.2 脂质体的体内过程
• 3.3 脂质体的靶向性
• 3.4 脂质体在医药上的应用进展
• 3.4.1 脂质体在抗癌药物中的应用
• 3.4.2 脂质体在抗菌药物中的应用
• 3.4.3 脂质体作为免预激活剂的应用
• 3.4.4 脂质体作为肝靶向制剂的载体
• 3.4.5 脂质体在动物医学中的应用
• 3.4.6 国外脂质体作为药物载体的研究
• 第二章 盐酸强力霉素脂质体的制备及包封率的定
• 1 材料和方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 药物与试剂
• 1.1.2 仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 强力霉素的含量测定
• 1.2.2 标准曲线的制备
• 1.2.3 强力霉素脂质体处方优化
• 1.2.4 强力霉素脂质体和空白脂质体的制备
• 1.2.5 包封率的测定
• 1.2.6 回收率实验
• 2 结果
• 2.1 标准曲线方程
• 2.2 正交实验结果
• 2.3 强力霉素脂质体的形态观察及粒径分布
• 2.4 包封率测定结果
• 2.5 回收率测定结果
• 3 讨论
• 3.1 原料药对包封率的影响
• 3.1.1 药脂比及药物性质对包封率的影响
• 3.1.2 胆固醇用量对包封率的影响
• 3.1.3 PBS液PH值对包封率的影响
• 3.2 制备过程中的影响因素
• 第三章 盐酸强力霉素脂质体的毒性研究
• 1 材料与方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 盐酸强力霉素脂质体
• 1.1.2 试验动物
• 1.1.3 主要试剂
• 1.1.4 主要仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 急性毒性试验
• 1.2.1.1 预试验
• 1.2.1.2 正式试验
• 1.2.2 亚慢性毒性试验
• 1.2.2.1 观察指标
• 1.2.3 统计处理
• 2 结果
• 2.1 盐酸强力霉素脂质体的急性毒性试验
• 2.1.1 中毒症状及死亡情况
• 50测定的结果'>2.1.2 LD₅₀测定的结果
• 2.2 亚慢性毒性试验结果
• 2.2.1 体重与摄食量的变化
• 2.2.2 血液学检查
• 2.2.3 血清生化学检测
• 2.2.4 脏器系数检查
• 2.2.5 剖检检查结果
• 3 讨论
• 3.1 关于强力霉素脂质体的急性毒性试验
• 3.2 关于强力霉素脂质体的亚慢性毒性试验
• 第四章 盐酸强力霉素脂质体在家兔体内的药动学研究
• 1 材料与方法
• 1.1 材料与试剂
• 1.1.1 供试动物
• 1.1.2 试剂
• 1.1.3 仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 盐酸强力霉素标准曲线的制作
• 1.2.2 动物给药及血样采集
• 1.2.3 血药溶度测定
• 1.2.4 数据处理
• 2 结果
• 2.1 线性相关性
• 2.2 药物代谢动力学参数测定
• 3 讨论
• 第五章 结论、创新点及下一步工作设想
• 1 结论
• 2 创新点
• 3 下一步工作设想
• 参考文献
• 缩略词
• 致谢
• 作者简历