大蒜素羟丙基-β-环糊精包合物肠溶胶囊的研究

论文摘要

大蒜素是一种广谱抗菌药,在我国入药有着悠久的历史,它是大蒜中主要的生物活性成分,有降压、降血脂、减少冠状动脉硬化、防癌、治癌、抗病毒、抑制血小板积聚等功效。大蒜素是大蒜挥发油中的主要有效成份,其具有的较强的抗菌、抑制肿瘤细胞生长及防治动脉粥样硬化等作用,使大蒜素有良好的开发前景。由于大蒜素易挥发性,不良气味以及难溶于水等缺陷,极大限制了其在临床应用范围和程度。目前,虽有大蒜素片剂及胶囊在临床应用,但制备时采用的材料等不足,在很大程度上影响了大蒜素疗效的发挥,如以前文献报道多采用β-环糊精作包合材料将大蒜素包合后,制备成胶囊或片剂,而制剂运行到肠道后,肠道内体液已不是很充足,β-环糊精自身在水中溶解度很小,故而限制了包合的大蒜素的溶出与吸收。本研究采用HP-β-CD作包合材料,既解决大蒜素的挥发性,又不影响包合物大蒜素的溶出及吸收,将包合物制成肠溶胶囊,又克服了大蒜素的气味与胃刺激性,很有开发研究前景,目前,尚未见类似的文献报道。为了在包合过程中获得较高的产率,本实验采用正交试验设计方法,对大蒜素、羟丙基-β-环糊精包合率进行研究,优选最佳工艺条件。本课题以现代药剂学剂型理论为指导原则,结合临床需要和要求,运用现代制药技术,对大蒜素包合物的制剂研究进行了探索。前期已进行了主要药效学研究,结果表明大蒜素疗效可靠,用药比较安全。本课题则以普通制剂为主,优化了大蒜素包合物的包合工艺,确定以胶囊剂为其剂型,并对其制备工艺和质量控制进行了研究,也对其体外释药进行初步探讨,结果显示其体外溶出明显,快于市售大蒜素片剂和大蒜素肠溶胶囊,初步达到了本课题研究的目的。1.包合物包合工艺的选择与研究根据大蒜素和羟丙基-β-环糊精的理化性质和包合方法学比较,最终拟定工艺路线为研磨法。采用正交试验法以多指标综合考虑,筛选出研磨法的最佳包合工艺：大蒜素1mL用1mL无水乙醇溶解后,缓慢加入到4mL经水溶解的12g羟丙基-β-环糊精的研钵中,研磨2h后,置真空干燥箱中50℃干燥4h。结果表明该包合工艺收得率高,稳定可行。2.包合物中大蒜素提取工艺的研究探讨包合物中大蒜素的提取方法与试剂的选择,结果表明,有机溶剂提取包合物中大蒜素得率明显高于水蒸气蒸馏方法。同时对不同的洗脱和提取溶剂对大蒜素羟丙基-β-环糊精包合物包合率测定的影响进行了研究分析,确立了准确的包合率测定方法。采用不同的溶剂分别对包合物表面未包合游离的药进行洗脱,以及对包合物中已包合的药进行提取,选出合适的溶剂组合用于包合物中有效成分的测定。结果显示不同的溶剂对包合物游离大蒜素的洗脱,洗脱时药物损失及包合物中有效成分的取效果有很大差别。洗脱效率：石油醚<乙酸乙酯<乙醚,提取效率：正己烷>乙醇>乙酸乙酯。因此选择极性小的石油醚作为洗脱溶剂,极性大的正己烷作为提取溶剂。3.包合物肠溶胶囊的制备工艺与质量标准的研究根据药物的性质及制剂工艺和临床用药的需求,确定其剂型为胶囊剂。将制备好的大蒜素羟丙基-β-环糊精包合物,粉碎,过60目筛,将粉末状药物填装于0号肠溶胶囊壳中,每粒装0.45g。考察不同条件下的药品的质量指标随时间的变化情况,是为药品的包装,保存条件的确定和有效期的建立提供依据。经过吸湿率的测定确定本品的临界相对湿度为74%,较为适合生产。采用TLC法对制剂中有效成分进行定性鉴别,结果,斑点分离效果好、对照无干扰。采用GC法对包合物肠溶胶囊进行含量测定,研究表明以上所用定量方法准确、简便、可靠,可作为控制本品内在质量的指标。根据测定多批样品结果,制订了本品大蒜素的含量限度,暂定每粒胶囊含大蒜素不得少于7.17mg。4.包合物肠溶胶囊体内药物动力学和体外释药的研究药物动力学是借助于动力学原理和数学方法,研究药物在体内动态行为和量变规律的科学,为临床应用选择合适的剂型和制定合理的剂量提供科学依据。本章建立了大蒜素羟丙基-β-环糊精包合物肠溶胶囊的体内分析方法,以大蒜素为指标成分,通过GC法测定家兔血浆中大蒜素的含量,对其在体内的药物动力学特征进行初步研究。结果表明大蒜素包合物肠溶胶囊在家兔体内作用时间较短,与其它市售的大蒜素剂型相比起效快,为其进一步研究开发奠定了科学基础。以大蒜素的累积溶出百分率为考察指标,测定了市售大蒜素片剂,大蒜素普通胶囊与本研究制剂的体外溶出,表明本研究制剂体外溶出明显快于市售其他剂型。5.包合物肠溶胶囊初步稳定性的研究药品的稳定性是临床疗效和安全性的重要指标。本课题建立了肠溶胶囊GC含量测定方法,考察本制剂初步稳定性,结果表明,含量测定方法可行,回收率高,误差（日内误差,日间误差）符合要求；长期稳定实验表明本制剂稳定性好,暂定其有效期为2年。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 大蒜素羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺的研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 标准溶液的制备
• 2.2 色谱条件和系统适应性
• 2.3 包合物制备工艺的正交试验设计
• 2.4 干燥温度对包合物的影响
• 2.5 包合物的鉴定
• 3 讨论与小结
• 第二章 包合物中大蒜素提取洗脱工艺的研究
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 包合物提取工艺的研究
• 2.1.1 空白回收率的测定
• 2.1.2 提取溶剂的选择
• 2.1.3 洗脱溶剂的选择
• 3 讨论与小结
• 第三章 包合物质胶囊的制备与质量控制研究
• 1 包合物肠溶胶囊的制备工艺研究
• 1.1 剂型选择
• 1.2 制剂成型工艺研究
• 1.2.1 肠溶胶囊的处方
• 1.2.2 肠溶胶囊的制粒工艺研究
• 1.2.3 胶囊规格的选择
• 2 包合物肠溶胶囊的质量控制
• 2.1 仪器与试药
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 试药
• 2.2 方法与结果
• 2.2.1 性状
• 2.2.2 鉴别
• 2.2.3 检查
• 2.2.4 含量测定
• 3 讨论与小结
• 第四章 包合物肠溶胶囊的药物动力学和体外释药的研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 1.3 动物
• 2 方法与结果
• 2.1 体内分析方法的建立
• 2.1.1 标准溶液的制备
• 2.1.2 血浆样品的处理
• 2.1.3 色谱条件与系统适应性
• 2.1.4 提取溶剂的选择
• 2.1.5 方法专属性试验
• 2.1.6 线性关系考察
• 2.1.7 精密度试验
• 2.1.8 稳定性试验
• 2.1.9 回收率试验
• 2.2 包合物肠溶胶囊家兔体内药动学研究
• 2.2.1 大蒜素血药浓度测定方法
• 2.2.2 给药方案与血样采集
• 2.2.3 数据处理
• 2.2.4 血药浓度测定结果
• 2.2.5 药动学参数的拟合
• 2.3 体外分析方法的建立
• 2.3.1 大蒜素的含量测定方法
• 2.3.2 溶出度测定方法的建立
• 2.3.3 影响肠溶胶囊溶出因素的考察
• 2.3.4 肠溶胶囊的质量考察
• 3 讨论与小结
• 第五章 包合物肠溶胶囊的初步稳定性研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 光照实验
• 2.2 高温实验
• 2.3 高湿实验
• 2.4 恒温加速实验
• 3 讨论与小结
• 结束语与创新点
• 文献综述
• 参考文献
• 附录
• 致谢