5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯、喹啉-3-羧酸乙酯类化合物的合成及抗乙肝病毒活性研究

论文摘要

乙型病毒性肝炎严重威胁着人类健康,本文主要介绍了乙肝病毒的生物学特征,详细阐述了抗乙肝病毒药物的研究进展概况。课题组在前期研究过程中得到了一系列具有抑制乙肝病毒复制作用的5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类衍生物,在对其构效关系进行深入研究的基础上,作者在吲哚环2-位侧链引入饱和脂肪环、取代噻唑环等,同时对其4-位和1-位进行结构修饰和改造,设计并合成了42个未见文献报道的5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类衍生物。喹啉类衍生物具有多种生物活性,例如抗疟疾、抗风湿性关节炎、抗菌、抗癌、抗病毒等。以5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类衍生物为先导化合物,利用生物电子等排原理,将吲哚环扩环得到喹啉环,并用供电性的甲氧基替代溴原子,保留其它取代基的相对位置,对2-位和5-位进行结构修饰和改造,设计并合成了40个未见文献报道的6-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯类化合物。为了进一步完善喹啉类化合物抗乙肝病毒的构效关系,对喹啉环上甲氧基、羟基和Mannich碱基的相对位置进行改变,同时对2-位和8-位进行结构修饰和改造,设计并合成了34个未见文献报道的7-羟基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯类衍生物。所合成新化合物的结构经MS、1H-NMR和IR确证。利用乙肝病毒基因转染人肝癌细胞系-2.2.15（HepG2.2.15）细胞模型,采用放射免疫分析（RIA）法和点杂交方法,测定了目标化合物抑制乙型肝炎病毒产生HBsAg、HBeAg和进行DNA复制的能力,并对目标化合物的细胞毒性进行了评价。结果表明,在所合成的42个5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类衍生物中,10个化合物抑制HBVDNA复制活性强于阳性对照药拉米夫定(IC50=311.2μM)。吲哚环2-位引入取代的噻唑基或噻二唑基后,化合物主要表现出对乙肝病毒e抗原（HBeAg）的抑制作用,其中11个化合物对HBeAg的半数抑制浓度(IC50)小于0.4μM。喹啉-3-羧酸乙酯类目标化合物表现出不同程度的抑制HBV DNA复制的作用,在合成的74个目标化合物中共33个化合物抑制HBV DNA复制的IC50值小于阳性对照药拉米夫定,其中12个化合物的治疗指数与拉米夫定相当或高于拉米夫定（SI=7.1）。结合目标化合物抗乙肝病毒活性筛选结果,分别对5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物、6-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯类化合物和7-羟基-6-甲氧基喹啉-3-羚酸乙酯类化合物进行了初步的构效关系研究,为进一步研究和开发新型、高效的抗乙肝病毒药物奠定了初步的理论和实践基础。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 乙肝病毒和乙肝发病机制
• 1.2 乙肝治疗药物
• 1.3 小结
• 第二章 5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯及喹啉-3-羧酸乙酯类化合物的设计
• 2.1 5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物的设计
• 2.2 喹啉-3-羧酸乙酯类化合物的设计
• 第三章 目标化合物的合成
• 3.1 5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物的合成
• 3.2 6-羟基喹啉-3-羧酸乙酯类化合物的合成
• 3.3 7-羟基喹啉-3-羧酸乙酯类化合物的合成
• 第四章 目标化合物的体外抗HBV活性评价与构效关系讨论
• 4.1 目标化合物的抗HBV活性测试
• 4.2 目标化合物的抗HBV活性构效关系讨论
• 第五章 结论
• 5.1 5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类目标化合物的合成及活性研究
• 5.2 6-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯类目标化合物的合成及活性研究
• 5.3 7-羟基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯类目标化合物的合成及活性研究
• 第六章 实验部分
• 6.1 5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物的制备
• 6.2 6-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯类化合物的制备
• 6.3 7-羟基-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯类化合物的制备
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的论文
• 附图