吡格列酮对T2DM大鼠胸主动脉及内皮功能的影响

论文摘要

目的2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）的各种慢性并发症归根结底是由血管病变所致,大血管病变是导致T2DM死亡的主要原因。血管内皮功能紊乱是糖尿病血管病变发生的前提,在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用。噻唑烷二酮类药物不仅能降糖,改善胰岛素抵抗,纠正代谢综合征,还具有抗氧化应激,抗炎症反应,降压及改善血管内皮功能等多方面的作用。本研究旨在观察吡格列酮（Pioglitzone,PIO）对伴胰岛素抵抗的实验性T2DM大鼠血管内皮功能、超微结构及炎症因子的影响;观察PIO对正常SD大鼠离体胸动脉环舒缩的影响,并探讨其可能的机制。方法①52只雄性SD大鼠随机留取18只为正常对照组（NC组）后予脂肪乳灌胃5个月,经高胰岛素正常血糖钳夹实验确定存在胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）后,腹腔注射链唑霉素-弗氏完全佐剂,建立伴胰岛素抵抗的T2DM大鼠模型。成模大鼠随机分为糖尿病（DM）组和PIO组,PIO组予吡格列酮10mg/kg.d灌胃给药,测定PIO治疗6周前后的体重（Body mass,BM）、心脏/体重比、收缩压（Systolic blood pressure,SBP）、空腹血糖（Fasting blood glucose,FBG）、糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin-Alc,HbAlc）、血C反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）、一氧化氮（Nitric oxide,NO）、内皮素（Endothelin,ET）、空腹胰岛素（Fasting insulin,FIns）等指标,并在电镜下观察主动脉及血管内皮细胞结构的变化。②颈椎脱臼处死大鼠,迅速游离胸主动脉,制备成2mm左右的血管环,建立大鼠离体胸主动脉环灌流模型。随机分为药物处理组（PIO组）和NC组,PIO组依次加入不同浓度的PIO（3μmol/L、10μmol/L、30μmol/L）,观察PIO对内皮完整基础状态血管环的作用。结果①治疗6周后,DM组血TG及LDL水平较PIO组及NC组均上升,差异有显著性（P＜0.05）;PIO组血TG水平与NC组相比,差异无显著性（P＞0.05）;DM组及PIO组的SBP及血FBG、HbAlc水平均较NC组升高,差异均有显著性（P＜0.05）,PIO组血FBG、HbAlc及FIns水平均较DM组下降,差异有显著性（P＜0.05）,但两组之间的SBP差异无显著性（P＞0.05）;②DM组血CRP明显高于NC组及PIO组,差异有显著性（P＜0.05）,PIO组CRP水平与NC组相比差异无显著性（P＞0.05）;③与NC组相比,DM组血NO水平明显下降,内皮素水平明显升高,差异均有显著性（P＞0.05）;PIO组血NO水平较DM组上升,差异有显著性（P＜0.05）,但两组内皮素水平差异无显著性（P＞0.05）;④与NC组相比,DM组FIns水平升高,胰岛素敏感指数下降（insulin resistanceindex,ISI）,胰岛素抵抗指数（HOMA insulin resistance index,HOMA-IR）升高,差异均有显著性（P＜0.05）;与DM组相比,PIO组FIns水平下降,ISI上升,HOMA-IR下降,差异均有显著性（P＜0.05）⑤DM组主动脉血管内皮细胞线粒体肿胀,部分空泡变;PIO组仅发生轻度病理改变;⑥与正常对照组相比,不同浓度的PIO均可使有完整内皮血管环的基础张力下降,差异有显著性（P＜0.05）;⑦低浓度（3μmol/L）PIO即可表现出血管舒张作用;在一定浓度范围内（3-10μmol/L）,PIO的舒张血管作用为浓度依赖性;当浓度累积到30μmol/L时,血管舒张作用不再随剂量增加。结论①PIO治疗可改善T2DM大鼠胰岛素抵抗,降低血糖及糖化血红蛋白;②PIO可减轻T2DM大鼠主动脉及内皮细胞形态学损害;③PIO可降低改善血管内皮功能紊乱;④抑制炎症反应可能是PIO改善IR及血管内皮功能紊乱的重要机制之一。⑤较低浓度的PIO对大鼠离体胸主动脉即具有舒张作用,在一定浓度范围内其舒张作用为剂量依赖性。

论文目录

• 目录
• 中英文缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 2DM大鼠胸主动脉及内皮功能的影响'>第一部分 吡格列酮对T₂DM大鼠胸主动脉及内皮功能的影响
• 1 前言
• 2 材料与方法
• 2.1 材料
• 2.1.1 动物
• 2.1.2 药物与试剂
• 2.1.3 仪器
• 2.2 方法
• 2DN大鼠模型'>2.2.1 建立伴胰岛素抵抗的T₂DN大鼠模型
• 2.2.2 动物分组及处理
• 2.2.3 标本收集
• 2.3 指标检测
• 2.4 血压测量方法
• 2.5 统计学处理
• 3 结果
• 3.1 研究动物一般情况
• 3.2 治疗前后体重、血压的变化及各组心脏/体重比（HM/BM）的比较
• 3.3 治疗后血糖及胰岛素敏感性的变化
• 3.4 治疗后血脂、CRP、NO及ET的变化
• 3.5 电镜结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 参考文献
• 第二部分 吡格列酮对大鼠胸主动脉血管舒缩功能的影响
• 1 前言
• 2 材料与方法
• 2.1 材料
• 2.1.1 动物
• 2.1.2 药物与试剂
• 2.1.3 仪器
• 2.2 方法
• 2.2.1 K-H液制备
• 2.2.2 大鼠血管环制备
• 2.2.3 实验操作步骤
• 2.2.4 PI0对离体胸主动脉环舒缩功能的作用
• 2.3 统计学处理
• 3 结果
• 4 讨论
• 5 结论
• 参考文献
• 附录:个人简历
• 致谢
• 综述
• 参考文献