论文摘要
复杂系统的研究清楚地表明了系统的整体行为是由它们的结构决定,而不是由个体的性质决定的。复杂网络方法已成为研究复杂系统的有力工具,通常将系统中的个体抽象为节点,个体间的相互关系抽象为节点间的连边,用来研究系统的整体性质。这样的方法己被用来理解生物系统中基因的功能。原发性高血压是遗传与环境因素长期相互作用而形成的一种疾病,盐是高血压形成的重要环境因素之一。人群内不同个体对盐负荷或限盐呈现不同的血压反应,存在盐敏感性。盐敏感性是个体血压对盐的遗传易感性,是原发性高血压的一种重要的中间遗传表型。关于盐敏感性高血压的临床研究和治疗已有显著改善,然而其分子机理和病理仍有待深入研究。本文采用复杂网络的分析方法,基于生物知识和网络理论,通过构建高血压相关基因的表达网络、2-模网络和加权网络,从不同的角度分析研究基因、生物学通路与高血压之间的关系。这种方法有助于探索高血压在遗传因素与发病原因上的复杂性与多样性,为研究盐敏感性高血压以及其他复杂疾病的分子机理和疾病病理提供了另一个视角和新思路。本文的主要结果如下：1.基于Dahl盐敏感性大鼠及其两种对照品系的微阵列数据,通过分析其基因表达数据的相关性,反向获取基因间的相互关系,构建了高血压相关基因表达网络。对网络的统计性质和拓扑特征的分析表明,该网络是稀疏的,具有小世界特性、无标度性质及同配性。在结合分析已有的3个中心性指标（度中心性、介数中心性和紧密度中心性）的基础上,我们提出了一个新的综合中心性指标来全面反映已有的3个中心性指标的贡献,确定出了高血压基因表达网络的16个枢纽节点。这些枢纽节点即对应于在高血压中起重要作用的关键基因（Col4a1,Lcn2,Cdk4等）,并得到了生物／医学研究的证实。2.通过挖掘基因和生物学通路的相关信息,我们构建了包含两类不同节点的2-模基因-通路网络。对该网络的统计和拓扑性质的分析表明,网络中的两类节点—基因节点和通路节点均具有幂律度分布,其中具有高度连接的基因和通路节点与高血压疾病密切相关。为了获得同类节点之间的关系,我们还分别构建了基于通路信息的基因网络和基于基因信息的通路网络,分析表明,这两种网络均具有小世界性质和模块化结构。模块化结构能将网络中的薄弱连接可视化,有助于筛选出与高血压相关的关键基因或通路。3.在上述两种无权网络（基因网络和通路网络）的基础上,我们进一步构建了加权基因网络和加权通路网络,分别包括各自的边权网络和点权网络。加权网络相对于无权网络而言具有更多的信息：边权网络可以刻画节点间相互作用强度的差异性,而点权网络则可以体现节点在网络中的重要程度。因此,通过对加权网络的可视化,直观地显示出了网络中的重要节点及连边,而这些节点和连边即对应于高血压疾病相关的关键基因和生物学通路,提示对高血压疾病有重要影响。