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AE-活性酯合成工艺研究

2020-12-07阅读(88)

AE-活性酯合成工艺研究

论文摘要

2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯（AE-活性酯）是由（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺基乙酸（氨噻肟酸）和二硫化二苯并噻唑（DM）合成,三种物质均为医药中间体,本课题研究了氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑和AE-活性酯的合成工艺,包括以下三部分内容:一、氨噻肟酸合成工艺改进采用连续加料法,以乙酰乙酸乙酯为原料,在酸性条件下和溴素反应生成4-溴代乙酰乙酸乙酯,再与亚硝酸乙酯气体发生肟化反应生成4-溴-2-羟肟乙酰乙酸乙酯,加入硫脲环合生成2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羟肟乙酸乙酯,最后和硫酸二甲酯进行甲基化后水解酸洗得到氨噻肟酸,重点考察了不同溶剂、不同反应顺序对合成氨噻肟酸乙酯的影响,最佳溶剂为乙醇和四氢呋喃复合溶剂,最佳反应顺序为卤化、肟化、环合、甲基化;分析了卤化反应机理,通过实验得出卤化反应最佳反应温度为-5～0℃,反应时间为8h;肟化反应最佳反应条件为:反应温度为5℃,反应时间为4～5h,n （4-溴代乙酰乙酸乙酯）︰n （亚硝酸乙酯）=1︰1.4为最佳物料配比;分析了环合反应的机理,环合反应最佳工艺条件为:反应温度为20℃,反应时间为8h,加料方式为将硫脲分批加入肟化物中;甲基化反应最佳工艺条件为:四丁基溴化胺为最佳催化剂,物料比为n （2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羟肟乙酸乙酯）︰n （硫酸二甲酯）=1︰1.2,反应温度为20～25℃;水解反应最佳工艺条件为:反应温度为50℃,反应时间为90min,物料配比为n （氢氧化钠）︰n（氨噻肟酸乙酯）=2.5︰1。对氨噻肟酸用红外、核磁氢谱进行表征,所得谱图与标准品谱图一致。二、采用氧气氧化法制备DM以粗品2-巯基苯并噻唑（M）为原料,氨水为溶剂,氧气做氧化剂合成DM,并优化获得较佳的工艺条件。区别于传统的亚硝酸钠法、氯气氧化法。氧气氧化法的较佳工艺条件为:氨水浓度为5%、保持温度在50～60℃、压力为0.7MPa,催化剂加入量为粗品M质量的0.2%,DM的平均收率为87.1%;平均熔点为177.6℃,产品符合医药级要求。对产品DM用红外进行表征,所得谱图与标准品谱图一致。氧气氧化法合成DM工艺进行中试实验,效果较好,具有工业化可行性。三、AE-活性酯合成工艺改进以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料,以1,2-二氯乙烷作为反应溶剂,三乙胺为催化剂,三苯基膦为缩水剂合成AE-活性酯。考察了不同温度和不同溶剂对合成AE-活性酯的影响。通过正交设计实验得到反应的最佳工艺条件为:n （氨噻肟酸）︰n （二硫化二苯并噻唑）︰n （三乙胺）︰n （三苯基膦）为1︰1.1︰1.2︰1.1,反应温度为10～15℃,收率为85.3%,对AE-活性酯用红外、核磁氢谱进行表征,所得谱图与标准品谱图一致。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 1 文献综述
  • 1.1 医药中间体的简介
  • 1.1.1 国外医药中间体的进展
  • 1.1.2 国内医药中间体的进展
  • 1.2 医药中间体的发展趋势
  • 1.3 头孢类抗生素的简介
  • 1.4 存在问题及发展建议
  • 1.5 氨噻肟酸的简介
  • 1.5.1 氨噻肟酸的结构分析
  • 1.5.2 氨噻肟酸的传统合成方法
  • 1.5.3 氨噻肟酸的性质与应用
  • 1.5.4 氨噻肟酸的国内外发展概况
  • 1.5.5 氨噻肟酸的最新进展
  • 1.6 二硫化二苯并噻唑的简介
  • 1.6.1 二硫化二苯并噻唑的结构、特性及用途
  • 1.6.2 二硫化二苯并噻唑的研究现状
  • 1.6.3 二硫化二苯并噻唑的传统制备方法
  • 1.6.4 二硫化二苯并噻唑的最新研究进展
  • 1.7 AE-活性酯的简介
  • 1.7.1 AE-活性酯的结构、特性及用途
  • 1.7.2 AE-活性酯的研究现状
  • 1.7.3 AE-活性酯的制备方法
  • 1.8 本课题研究的目的和意义
  • 1.8.1 氨噻肟酸合成工艺研究的目的和意义
  • 1.8.2 二硫化二苯并噻唑的合成的目的和意义
  • 1.8.3 AE-活性酯合成工艺研究的目的和意义
  • 2 原料氨噻肟酸合成工艺研究
  • 2.1 主要实验原料和仪器
  • 2.2 合成制备氨噻肟酸
  • 2.2.1 4-溴代乙酰乙酸乙酯的合成
  • 2.2.2 4-溴-2-羟肟乙酰乙酸乙酯的合成
  • 2.2.3 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羟肟乙酸乙酯的生成
  • 2.2.4 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯（氨噻肟酸乙酯）的生成
  • 2.2.5 2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸（氨噻肟酸）的合成
  • 2.3 结果与讨论
  • 2.3.1 反应溶剂的选择
  • 2.3.2 反应顺序的选择
  • 2.3.3 卤化反应
  • 2.3.4 肟化反应
  • 2.3.5 环合反应
  • 2.3.6 甲基化反应
  • 2.3.7 水解反应
  • 2.3.8 水解反应最佳工艺条件重复试验
  • 2.3.9 产品氨噻肟酸IR、1HNMR 的检测
  • 2.4 本章小结
  • 3 氧气氧化法合成DM
  • 3.1 主要实验原料和仪器
  • 3.2 DM 的合成
  • 3.2.1 M 铵盐的制备
  • 3.2.2 M 的氧化
  • 3.2.3 正交实验确定氧化反应的最佳工艺条件
  • 3.2.4 DM 的提纯
  • 3.2.5 产品DM 检测
  • 3.2.6 最佳反应条件下的重复实验
  • 3.3 结果与讨论
  • 3.3.1 粗M 与氨的比例
  • 3.3.2 温度对制备M 铵盐及氧化反应的影响
  • 3.3.3 压力对氧化反应的影响
  • 3.3.4 催化剂的选择
  • 3.3.5 其他影响因素
  • 3.4 成本核算及效益分析
  • 3.4.1 原料成本核算
  • 3.4.2 经济效益和社会效益分析
  • 3.5 氧气氧化法合成DM 的中试研究
  • 3.5.1 主要设备和主要原料
  • 3.5.2 生产操作
  • 3.5.3 产品分析
  • 3.6 本章小结
  • 4 ＡＥ－活性酯的合成工艺研究
  • 4.1 主要原料和仪器
  • 4.2 AE-活性酯的合成
  • 4.2.1 不同反应溶剂对反应的影响
  • 4.2.2 不同反应温度对反应的影响
  • 4.2.3 正交实验确定最佳反应条件
  • 4.2.4 产品AE-活性酯红外光谱、核磁氢谱检测
  • 4.3 新合成方法的尝试
  • 4.4 本章小结
  • 结论
  • 参考文献
  • 致谢
  • 攻读学位期间发表的学术论文目录

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