论文摘要
据WHO估计,2020年急性冠状动脉阻塞性疾病将成为世界主要的致死原因。虽然其治疗手段已有了很大突破,但无论是溶栓、介入还是搭桥手术,冠状动脉再通后都将直面缺血区血流重灌后引起的损伤,即缺血-再灌注（schemia/reperfusion,I/R）损伤。这种损伤甚至可以抵消病人在治疗中的获益。内皮素（endothelin,ET）是培养的猪主动脉内皮细胞上清中提纯并命名的缩血管肽。ET有ET-1、ET-2、ET-3三种亚型。ET-1能够与内皮素受体A（endothelin type A receptor,ETA receptor）和内皮素受体B（endothelin type B receptor,ETB receptor）两种受体结合发挥作用,在全身各系统的病理生理过程中扮演着重要角色,在心血管系统中的影响尤为突出。大量的临床试验和动物研究都表明心肌缺血-再灌注损伤后血清中ET-1水平会明显上升。在ST段抬高的心肌梗死病人中,初行经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention,PCI）术后的血清ET-1水平与长期的生存率呈负相关。这些证据表明ET-1在心肌缺血-再灌注损伤的病理生理过程中至关重要,但它的作用仍具争议。一些研究者发现内皮素受体拮抗剂能减小心梗面积,减轻缺血-再灌注损伤;另有一些实验则表明ET受体拮抗剂在各种缺血-再灌注损伤模型中没有保护作用。CPU0213是新型的非选择性ETA/ETB受体拮抗剂。研究发现,它具有多种药理作用,如:改善肺动脉高压大鼠的肺小动脉重构,减轻糖尿病肾病,改善糖尿病大鼠的心功能不全,但其对心肌缺血-再灌注损伤的影响还没有报道过。目的:评价CPU0213对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的影响,并探讨其机制。方法:本研究通过复制大鼠心肌缺血-再灌注模型,于缺血前瞬间一次性腹腔注射非选择性内皮素受体拮抗剂CPU0213,观察其是否能够减轻急性心肌缺血-再灌注损伤,并探讨其相关的作用机制。将大鼠分为三组（6-7只/组）,分别为假手术组（Sham）,溶剂组（I/R+vehicle）和CPU0213处理组（I/R+CPU0213）。结扎大鼠冠状动脉左前降支（left anterior descending coronary artery,LAD）30 min,假手术组给予相同手术过程,但不结扎LAD。再灌注6 h,评价各实验组生化指标和心功能,并用western blot检测蛋白激酶B（protein kinase B,Akt）和内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase,eNOS）在缺血心肌组织中的表达情况;再灌注24h,评价心梗面积。结果:与I/R+vehicle组相比,I/R+CPU0213组的梗死区面积/危险区面积（infarct area/risk area, IA/RA）减少了44.53%（I/R + vehicle: 61.30±3.22% vs. I/R + CPU0213: 34.00±5.47%, P<0.05）,射血分数与缩短分数分别增加了17.2%（I/R + vehicle: 58.42±2.83% vs. I/R + CPU0213: 68.45±2.17%, P<0.05）和27.4%（I/R + vehicle: 26.6±1.57% vs. I/R + CPU0213: 33.94±1.71%, P<0.01）,而且减轻了缺血-再灌注所致的血浆中ET-1水平的升高,同时降低了血清中肌酸激酶（creatine kinase,CK）、乳酸脱氢酶（ lactic dehydrogenase,LDH）的活性。此外,缺血-再灌注损伤可导致氧化应激水平升高和心肌组织中中性粒细胞聚集,表现为血清中的丙二醛（malondialdehyde,MDA）水平升高和心肌髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）活性上升,而CPU0213处理后,MDA水平降低了41.9%,心肌组织MPO活性降低了32.8%。Western blot的结果显示,CPU0213能部分恢复缺血-再灌注损伤诱导的Akt和eNOS磷酸化水平降低。结论:非选择性内皮素受体拮抗剂CPU0213在心肌缺血-再灌注损伤过程中发挥了保护作用,其机制可能与降低血浆ET-1的水平,抑制氧化应激和中性粒细胞浸润,激活Akt/eNOS信号通路有关。非选择性内皮素受体拮抗剂CPU0213有望成为防治心肌缺血-再灌注损伤的新药物。
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标签：内皮素受体拮抗剂论文; 信号通路论文; 炎症论文; 缺血再灌注损伤论文; 氧化应激论文;