论文摘要
目的课题组前期研究结果发现天然产物（E）-3β-N,N-二甲氨基孕甾-17-烯-16-酮（E-Salignone）具有良好的抗肿瘤转移活性,该化合物的半数抑制浓度为0.87μM。本文在前期研究的基础上,以E-Salignone为先导化合物,设计三类酰胺衍生物,通过有机化学手段进行三类酰胺衍生物的合成,并评价E-Salignone衍生物的抗肿瘤转移活性,研究该类化合物的初步构效关系,不仅为进一步结构优化提供实验依据,而且为研究该类化合物的作用机制提供大量工具化合物。方法以雄酮和表雄酮为原料先后经过Wittig反应、Mitsunobu反应、Gabriel反应、Riley氧化反应合成三类酰胺衍生物。利用有机波谱学方法表征衍生物的化学结构。最后通过乳腺癌细胞趋化迁移实验评价各衍生物的抗肿瘤转移活性,综合分析酰胺衍生物的构效关系。结果1、本文通过有机合成手段共制备化合物68个,其中中间体8个,目标化合物60个。各化合物均经有机波谱法鉴定了化学结构。所有目标化合物均为未见文献报道的新化合物。2、对本文合成的32个酰胺衍生物进行了细胞毒性评价,以确定抗肿瘤转移活性筛选的非细胞毒剂量。实验结果表明,绝大多数化合物并不具有细胞毒作用,化合物18h,19c和19e的细胞毒性较大,在25μM浓度下对细胞生长的抑制率分别达到86.10%,79.30%和81.50%。对本文合成的37个酰胺衍生物进行了抗肿瘤转移活性筛选。实验结果表明,化合物18f,化合物6a和化合物23抗肿瘤转移活性显著,其中化合物18f在2.5μM浓度下对细胞趋化运动的抑制率为60.5%。结论本文以雄酮和表雄酮为原料先后经多步有机合成反应制备三类E-Salignone酰胺衍生物共60个未见文献报道的新化合物。部分衍生物的抗肿瘤转移活性筛选结果表明,16位取代基为羰基的衍生物活性普遍较强,16位是羟基的化合物绝大部分活性很弱。16位是亚甲基时,αα取代酰胺的活性普遍比β取代酰胺的活性要强。