两亲性壳聚糖衍生物的合成、表征及载药性质研究

论文摘要

天然高分子基质在药剂学配方中的应用不断得到关注。特别是在药物缓控释放体系中，以期实现药物的特定条件或定点给药。当前，壳聚糖作为一种天然聚阳离子多糖，凭借其无毒性，良好的生物相容性和生物可降解性，广泛应用于医药、农业、食品和化工等领域。但是壳聚糖水溶性很差，只能溶于一些稀的有机酸和无机酸，大大限制了其广泛应用。本实验研究目的是在壳聚糖结构单元的C2位-NH2、C6位-CH2OH上引入了亲水性官能团-CH2COOH和疏水性官能团-CH2CH2N（CH2CH3）2，使得改性后的壳聚糖具有两亲性，从而拓展其应用范围。采用“保护氨基—改性反应—脱保护恢复氨基”之技术，制备了两亲性壳聚糖衍生物2-N-羧甲基-6-0-二乙胺基乙基-壳聚糖（DEAE-CMC）。讨论了合成条件对产量的影响，并用L9（34）正交试验优化了其制备方案。用紫外可见光谱、红外光谱、核磁共振波谱、热稳定性分析对其结构进行了表征，较为系统和深入地研究了所合成化合物的基本物理化学性质。基于乳化交联固化法制备DEAE-CMC的载药微球。以平均粒径、载药量、包封率等作为考核指标，通过正交试验法讨论了制备过程中DEAE-CMC浓度、交联剂用量、DEAE-CMC与VB12摩尔比、乳化搅拌速度四个因素的影响，并采用直观分析法和方差分析法对配方进行了优化。使用激光粒径仪、扫描电子显微镜对微球的大小和形态进行分析，采用IR，TG和DSC对微球的结构和理化性质进行表征。研究发现，DEAE-CMC载药微球的最佳制备条件为：DEAE-CMC浓度为2%，DEAE-CMC与VB12摩尔比12:1，乳化搅拌速度为1000r/min，交联剂用量2mL。微观表征说明，载药微球的粒径分布在0.2-50μm，平均粒径为4.53μm。微球的分散性好，尺寸大小均匀，球体较少团聚，球形规整，表面圆润。同时，SEM图表明微球载药后改变了微球的表面形貌，部分药物以吸附方式填充于微球的囊状结构。在pH7.4磷酸盐缓冲溶液中，DEAE-CMC载药微球的体外药物释放行为表明：载药微球的缓释可以达到60h左右，微球的药物包封率为33.70%，载药量为12.47%，达到平衡时的药物累积释放率为56.30%。采用5种常见的经验模型对载药微球的体外释药行为进行拟合，建立药物释放动力学方程模型。在对模型的拟合度以及引入参数情况的复杂情况下，采用赤池信息准则（AIC）对模型进行评价，结果表明：二级指数衰减动力学模型更能反映药物的实际释放规律。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 前言
• 1.2 壳聚糖的性质
• 1.2.1 物理化学性质
• 1.2.2 壳聚糖的生物学特性
• 1.3 壳聚糖基生物医药材料的概述
• 1.3.1 医用敷料
• 1.3.2 生物工程和组织工程材料
• 1.4 壳聚糖基药物缓控释放体系
• 1.4.1 药物缓控释放体系的特点
• 1.4.2 壳聚糖基药物缓控释放体系的制备方法
• 1.4.3 壳聚糖基药物缓释体系的释放机理研究
• 1.5 论文设计思想
• 1.5.1 论文研究背景
• 1.5.2 研究目标
• 1.5.3 研究创新点
• 第二章 两亲性壳聚糖衍生物的合成工艺及表征
• 2.1 引言
• 2.2 主要试剂和仪器
• 2.2.1 主要试剂
• 2.2.2 主要仪器
• 2.3 两亲性壳聚糖衍生物的合成
• 2.3.1 两亲性壳聚糖衍生物合成的原理
• 2.3.2 2-N-羧甲基-6-0-二乙胺基乙基-壳聚糖衍生物合成工艺流程
• 2.4 2-N-羧甲基-6-0-二乙胺基乙基-壳聚糖合成条件的探索
• 2.4.1 单因素实验
• 2.4.2 正交实验
• 2.4.3 直观分析法
• 2.4.4 方差分析法
• 2.5 两亲性壳聚糖衍生物的表征
• 2.5.1 酸碱滴定法测定DEAE-CMC氨基取代度
• 2.5.2 紫外-可见光谱
• 2.5.3 红外光谱
• 1H核磁共振波谱'>2.5.4¹H核磁共振波谱
• 2.5.5 TG和DSC
• 2.6 结果与讨论
• 2.6.1 两亲性壳聚糖衍生物的氨基取代度
• 2.6.2 两亲性壳聚糖衍生物的UV可见光谱
• 2.6.3 两亲性壳聚糖衍生物的FTIR光谱
• 1HNMR波谱'>2.6.4 两亲性壳聚糖衍生物的¹HNMR波谱
• 2.6.5 两亲性壳聚糖衍生物的热稳定性分析
• 2.7 讨论与小结
• 第三章 两亲性壳聚糖衍生物载药微球的制备工艺研究
• 3.1 前言
• 3.2 主要试剂与仪器
• 3.2.1 主要试剂
• 3.2.2 主要仪器
• 3.3 DEAE-CMC微球的制备
• 3.4 单因素考察载药微球的制备工艺
• 3.4.1 水相和油相体积比的影响
• 3.4.2 乳化阶段乳化转速的影响
• 3.4.3 交联转速的影响
• 3.4.4 固化剂用量的影响
• 3.4.5 DEAE-CMC浓度的影响
• 12浓度的影响'>3.4.6 DEAE-CMC与VB₁₂浓度的影响
• 3.5 正交设计优化两亲性壳聚糖载药微球处方与工艺
• 3.5.1 因素和水平的确定
• 3.5.2 优化指标的选取
• 3.5.3 直观分析法
• 3.5.4 方差分析法
• 3.6 讨论与小结
• 第四章 两亲性壳聚糖衍生物载药微球表征和释药性质研究
• 4.1 主要试剂和仪器
• 4.1.1 主要试剂
• 4.1.2 主要仪器
• 4.2 两亲性壳聚糖衍生物载药微球的表征
• 4.2.1 红外光谱
• 4.2.2 TG和DSC
• 4.2.3 扫描电镜观察
• 4.2.4 载药微球的粒径
• 4.2.5 载药微球的溶胀行为研究
• 12载药微球的体外释药行为研究'>4.3 维生素B₁₂载药微球的体外释药行为研究
• 4.3.1 药物检测波长的确定
• 4.3.2 壁材DEAE-CMC干扰性实验
• 4.3.3 药物标准曲线的建立
• 12释放度的测定方法'>4.3.4 维生素B₁₂释放度的测定方法
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 载药微球的FTIR光谱
• 4.4.2 载药微球的热稳定性分析
• 4.4.3 载药微球的微观形貌
• 4.4.4 载药微球的粒径分布情况
• 4.4.5 载药微球的溶胀行为
• 12标准曲线的绘制'>4.4.6 VB₁₂标准曲线的绘制
• 4.4.7 载药微球的体外释放行为
• 4.4.8 载药微球体外释药曲线的拟合
• 4.4.9 载药微球体外释药模型的评价和释药机理的探讨
• 4.5 讨论与小结
• 第五章 结论与展望
• 5.1 结论
• 5.2 创新点
• 5.3 后续研究工作建议
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文及取得的相关科研成果
• 致谢