论文摘要
Slit蛋白是一类已知的分泌型神经导向因子,它通过其受体Roundabout（Robo）作为神经轴突导向和神经元迁移的排斥性因子以及白细胞趋化的抑制因子发挥重要的作用。我们的实验结果显示:在许多肿瘤细胞株上都有蛋白Slit2的表达,它的受体Robo1表达则在人的脐静脉血管内皮细胞上。重组表达的Slit2蛋白可以通过受体Robo1,以一种依赖于激酶PI3Kinase的方式,趋化血管内皮细胞的迁移和诱导其形成血管样结构。在鸡尿囊膜的血管形成实验中,Robo1的功能阻断性单克隆抗体抑制尿囊膜上毛细血管的形成。在裸鼠移植肿瘤的实验中,过量表达Slit2的Slit2/A375细胞比v/A375细胞诱导的肿瘤生长更快,体积更大,其肿瘤内部的微血管密度也明显增加。利用Robo1的胞外片段RoboN和Robo1的功能阻断性单克隆抗体,可以减缓人恶性黑色素瘤A375细胞所诱导的肿瘤生长速率,减少肿瘤的新生血管密度和肿瘤的体积。这些发现揭示了Slit2/Robo1信号通路所介导的促肿瘤新生血管功能以及与此相关的促肿瘤生长作用。在研究Slit2/Robo1下游信号的实验中,我们还发现骨架蛋白Filamin-A作为Robo1 CC3 domain的结合蛋白很可能参与了Slit2/Robo1的信号传递。Robo1蛋白过量表达在人正常肾上皮293细胞中,改变了其的细胞形态,提高了细胞的体外增殖和迁移能力,并通过下调E-cadherin基因的表达诱导正常细胞向恶性增生的肿瘤细胞转化。Robo1/293细胞在裸鼠体内诱发肿瘤并伴随肺部和肝脏的转移,揭示了Robo1在由正常组织向肿瘤发生发展过程中的诱导细胞癌化的重要作用。
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