论文摘要
研究背景和目的原发性肝癌和肝转移癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人们的身心健康和生活质量。临床上将单个肝癌直径或两个结节直径之和均小于3cm的肝癌称为小肝癌，单个肝癌直径或两个结节直径之和均大于3cm的肝癌称为大肝癌。目前对于肝癌的治疗方式主要包括手术切除、动脉导管栓塞介入治疗（TAE）、无水酒精注射治疗（PEIT）、微波治疗及肝脏移植。我国肝癌早期诊断率比较低，多数患者一经发现己属晚期。另外由于肝癌的体积、病灶的部位、肝外转移及肝炎、肝硬化的肝功能限制等原因，使得可以外科手术切除的肝癌病人约占30％，而患有肝硬化的病人可手术率仅为15％—30％，手术近期死亡率达15％—30％，5年内复发率高达60％以上。TAE治疗适合于血管丰富肝癌的治疗，但很难取得完全坏死。无水酒精经皮注射治疗（PEIT）是目前小肝癌治疗的主要手段之一，同时也是肝脏移植前的主要治疗方法，5年生存率与外科手术治疗相当。但其治疗效果受肝癌大小的限制，有报道对于≥3cm肝癌治疗，很难达到治愈。肝脏移植可同时取得消除肝癌和恢复肝脏功能的双重效果，但肝脏组织需求者日益增多，而供者却相对匮乏，限制了其应用。因此，众多的学者从不同的角度，以不同的方式一直在探索如何处理局部病灶以减轻肿瘤细胞负荷，抑制瘤块生长，并控制肝癌的转移和复发，争取达到临床治愈，已成为肝癌治疗急待解决的问题。近年来在众多微创疗法中射频消融（radio-frequency ablation，RFA）治疗肝癌己成为新的研究热点。射频消融（RFA）是一种新兴的、更安全、更有效的物理疗法，利用热度效应对肝癌组织进行局部加温治疗。在超声或CT引导下，经皮穿刺，将单极或多极探针，定位于肝癌组织，通过射频输出，使靶区温度达到50℃—100℃，使癌组织产生脱水、凝固性坏死，最终形成液化灶，从而达到射频消融肝癌的治疗目的。然而，射频消融术作为一种微创性治疗手段，在治疗肝癌的同时对患者机体是否存在其他方面的影响尚不明了。肝癌患者本身体内通常存在着免疫功能方面的低下和紊乱，肝癌细胞所分泌的细胞因子也会引起肝癌宿主的免疫抑制。目前的治疗方法如常规的手术切除在解除患者瘤荷的同时对免疫系统亦是打击；其他治疗方法如肝动脉插管化疗栓塞（TAE）治疗，PEI，Y刀治疗等均使机体免疫功能下降，增加了肝癌的转移和复发率。如何减少肝癌的复发和转移，提高机体的免疫功能成为肝癌治疗的新课题。在机体免疫系统中T细胞介导的细胞免疫是机体内主要的抗肿瘤免疫，NK细胞能直接杀伤肿瘤细胞，TGF-β1则与肿瘤生长的调控机制密切相关。有研究显示，肝癌细胞由于负反馈机制失调而分泌大量的TGF-β1，可抑制其周围肝细胞的生长，有利于肝癌向四周扩展。国内外研究表明肝癌患者外周血NK细胞、CD4+水平低下，CD8+明显增多，CD4+／CD8+比值倒置，TGF-β1含量显著升高。目前研究结果表明RFA后患者的免疫功能有一定的改善，但这些研究结果均为短期内变化，没有对RFA后患者T细胞亚群的变化情况进行更长时间的跟踪观察。本研究利用增强CT、实验室检查及超声引导穿刺活检技术评价CT引导下射频消融治疗肝癌的疗效及临床应用价值。采用独特的射频消融治疗肝癌的方法对164例失去手术机会的，不能手术切除的或手术后复发的、转移的、晚期的肝癌患者进行CT引导下经皮穿刺多弹头射频治疗的前瞻性研究。根据肝癌直径及治疗方式将其分为大、小肝癌射频治疗组；大、小肝癌手术治疗组。探讨同期手术治疗与多弹头射频治疗患者的缓解率、生存率及对免疫功能的影响，本研究的创新亦在射频消融治疗肝癌的基础上联合应用干扰素免疫疗法，观察对患者生存率及复发率的影响。揭示了多弹头射频治疗肝癌优于手术治疗，是一种新兴的、安全的、微创的、根治性的治疗肝癌的新手段。一、CT引导下多弹头射频治疗肝癌的临床疗效分析材料和方法对164例不能手术切除的肝癌病人行CT引导下经皮穿刺多弹头射频治疗，其中小肝癌77例，大肝癌87例。同期本院外科诊断为肝癌行外科肝癌根治术的患者192例，其中小肝癌102例，大肝癌90例。大部分患者的AFP水平有不同程度的升高。检测两组病例治疗前后血常规、肝功能、AFP、彩色多谱勒超声变化，必要时行CT和MR检查，统计患者的1、2、3、5年生存率及复发率。用SAS6.25统计软件包进行统计分析。结果1．射频治疗77例小肝癌患者及87例大肝癌患者，完全缓解率分别为93.51％，26.44％，部分缓解率分别为6.49％，58.62％，有效率分别为100％，85.06％，有显著差异，P＜0.05。2．射频治疗和外科手术治疗后血常规（WBC和中性粒细胞）、肝功能（AST和ALT）均比治疗前升高，以外科手术治疗升高幅度略大，有显著差异，P＜0.05。3．射频治疗的1、2、3、5年累积生存率分别为90.19％，74.96％，54.64％，33.57％。外科手术治疗的1、2、3、5年累积生存率分别为78.53％，61.21％，41.74％，24.32％，有显著差异，P＜0.05。4．射频治疗小肝癌组1、2、3、5年累积生存率分别为98.57％，92.57％，85.49％，49.50％。射频治疗大肝癌组1、2、3、5年累积生存率分别为80.46％，60.21％，30.75％，21.34％。外科手术治疗小肝癌1、2、3、5年累积生存率分别为94.32％，89.71％，77.25％，36.75％。外科手术治疗大肝癌1、2、3、5年累积生存率分别为68.52％，41.21％，26.83％，17.52％。外科手术治疗小肝癌组与射频治疗小肝癌组1、2、3、5年累积生存率无显著差异（P＞0.05）。外科手术治疗大肝癌组与射频治疗大肝癌组1、2、3、5年累积生存率有显著差异（P＜0.05）。外科治疗小肝癌组与外科治疗大肝癌组1、2、3、5年累积生存率有显著差异（P＜0.05）。射频治疗小肝癌组与射频治疗大肝癌组1、2、3、5年累积生存率有显著差异（P＜0.05）。5．射频治疗组1、3年无瘤生存率分别为78.01％，71.85％。射频治疗小肝癌组1、3年无瘤生存率分别为89.59％，83.56％；射频治疗大肝癌组1、3年无瘤生存率分别为67.82％，61.58％。外科手术治疗组1、3年无瘤生存率分别为73.56％，61.35％。外科手术治疗小肝癌组1、3年无瘤生存率分别为86.79％，73.36％。外科手术治疗大肝癌组1、3年无瘤生存率分别为63.21％，50.93％。外科手术治疗组与射频治疗组复发率有显著差异（P＜0.05）。外科手术治疗小肝癌组与射频治疗小肝癌组复发率有显著差异（P＜0.05）。外科手术治疗大肝癌组与射频治疗大肝癌组复发率有显著差异（P＜0.05）。外科治疗小肝癌组与外科治疗大肝癌组复发率有显著差异（P＜0.05）。射频治疗小肝癌组与射频治疗大肝癌组复发率有显著差异（P＜0.05）。6．COX回归分析初发时肝癌的直径是影响复发的独立因素，病灶大于等于3厘米患者的复发率是病灶直径小于3厘米的近5倍。二、CT引导下多弹头射频治疗肝癌对患者免疫功能的影响材料和方法选取同期接受多弹头射频治疗的肝癌患者58例。其中29例另接受了干扰素α的治疗，即RFA治疗结束后应用干扰素α300万单位／天，隔日，皮下注射一次，共连续应用6个月。健康对照组为我院门诊体检中心正常体检志愿者29人。手术对照组选取同期手术肝癌患者29例。治疗前1周、治疗后2周、治疗后1—6个月抽取病人外周静脉血1ml，EDTA抗凝和非抗凝静脉血2ml，分别检测细胞免疫和体液免疫指标。结果1．CD3+、CD4+、CD8+射频治疗前与正常对照组比较有显著差异，P＜0.05。射频治疗前与手术治疗前比较无显著差异，P＞0.05。射频治疗后与治疗前比较有显著差异，P＜0.05，与手术治疗后比较无显著差异，P＞0.05。射频治疗后应用干扰素与未应用干扰素组间有显著差异，P＜0.05。NK：射频治疗前与正常对照组、手术治疗前比较无显著差异，P＞0.05。射频治疗后NK细胞水平无明显改变。2．射频后规律应用干扰素组：CD3+、CD4+射频治疗2个月后较正常即有所升高，6个月时与正常对照组数值有显著差异，P＜0.05。3．肝癌患者射频后sIL-2R显著下降，与治疗前比较，有显著差异，P＜0.01。与手术组比较，有显著差异，P＜0.01。射频组应用干扰素与未应用干扰素组间有显著差异，P＜0.01。4．生存率射频治疗组未应用干扰素α的1、2、3年累积生存率分别为90.89％，75.19％，53.69％。应用干扰素α1、2、3年累积生存率分别为93.45％，80.02％，61.74％。有显著差异，P＜0.05。5．复发率射频治疗未应用干扰素α的1、3年无瘤生存率分别为79.41％，69.23％。应用干扰素组1、3年无瘤生存率分别为84.81％，76.09％，有显著差异，P＜0.05。6．射频治疗后是否应用干扰素α治疗是影响复发的独立因素，射频后应用干扰素α复发率可减低2.267倍。结论射频消融（RFA）作为一种治疗肝癌的新手段可以达到以下结果：1．RFA对小肝癌治疗的根治性、准确性、可靠性和整体性及复发率低的优点，使之可能成为治疗小肝癌的首选疗法。2．RFA治疗大肝癌微创、并发症少、安全可靠、复发后可再次行射频治疗，明显改善患者的生存质量，延长生存期。3．CT引导下射频治疗肝癌定位准确，减低复发风险，提高根治率。4．RFA治疗后机体外周血CD4+、CD4+／CD8+显著升高，CD8+、sIL-2R水平明显下降，使患者免疫功能得到显著改善。5．联合应用干扰素治疗，进一步提高生存率，降低转移及复发率。解决了长期以来困扰人们的晚期肝癌，转移性肝癌和手术后复发肝癌的治疗问题。6．射频组与同期外科手术组比较，3年生存率高于手术组，复发率低于手术组。
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