论文摘要
目的建立糖尿病合并急性脑缺血再灌注大鼠模型;观察缺血脑组织中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、RECK及血管内皮生长因子（VEGF）的表达特点;研究MMP-9、RECK及VEGF的相关性;探讨它们在糖尿病缺血再灌注脑组织损伤中的作用。方法（1）采用高脂高糖饮食加腹腔注射小剂量链脲霉素法建立实验性大鼠糖尿病模型,选择成模者进一步采用线栓法建立大鼠局灶性脑缺血再灌注模型。120只雄性wistar大鼠被随机分为正常对照组（6只）、假手术组（6只）、单纯急性脑缺血再灌注组（CI组,54只）、糖尿病合并急性脑缺血再灌注组（DM+CI组,54只）;其中CI组和DM+CI组各分成缺血再灌注后1h、3h、6h、12h、24h、3d、7d共7个亚组;（2）采用Longa 5分制评分标准对各组脑缺血再灌注后大鼠进行神经功能评分;（3）采用TTC染色法观察并标记梗死区域;利用HE染色和免疫组织化学技术在光镜下观察缺血脑组织病理变化特点;观察并分类计数脑组织缺血中心区和半暗带区MMP-9、RECK及VEGF蛋白表达阳性细胞数;（4）各项计数指标均以均数±标准差（（?）±s）表示,应用SAS12.0统计软件进行方差分析、q检验和直线相关分析。结果（1）神经功能评定结果CI组和DM+CI组大鼠麻醉清醒后均出现明显的右侧眼裂变小、眼球下陷等Horner征表现;CI组共有46只大鼠出现左侧前肢屈曲,向左侧转圈或向左侧倾倒,神经功能评分为1.54±0.71分;DM+CI组共有36只大鼠出现上述体征,神经功能评分为2.35±0.55分,两组相比有显著性差异（P＜0.05）。假手术组动物也出现明显的Horner征表现,但无其他神经功能缺损体征。（2）TTC染色结果非梗死区脑组织被染成红色;梗死区呈现苍白色,与大脑中动脉供血分布区域一致;相同缺血再灌注时相点DM+CI组苍白区面积较CI组大。（3）MMP-9表达结果假手术组和正常对照组大鼠脑组织中MMP-9阳性表达较少、散在分布;CI组和DM+CI组脑组织中MMP-9的阳性表达主要分布于梗死中心和半暗带区神经胶质细胞、神经元、血管内皮细胞及中性粒细胞等处。CI组和DM+CI组大鼠脑组织中MMP-9表达均较正常对照组明显增加（P＜0.05）,其中DM+CI组较CI组明显增加（P＜0.05）;DM+CI组MMP-9于再灌注3h开始升高,24h达到高峰,3d后逐渐下降。（4）RECK蛋白表达结果假手术组和正常对照组大鼠脑组织中可见RECK蛋白阳性细胞主要表达在神经胶质细胞、神经元、血管内皮细胞等胞浆内;CI组和DM+CI组阳性表达散在分布于梗死周边区神经胶质细胞、神经元等处。CI组和DM+CI组大鼠脑组织中RECK蛋白表达均较正常对照组明显减少（P＜0.01）,与CI组相比,DM+CI组阳性表达明显降低（P＜0.05）。DM+CI组RECK蛋白于再灌注3h表达开始降低,至24h达到最低,随后逐渐增加。（5）VEGF蛋白表达结果假手术组和正常对照组鼠脑中仅见微量VEGF表达;DM+CI组和CI组脑组织VEGF阳性表达主要分布于梗死周边区神经元、神经胶质细胞、血管内皮、脉络丛等处。CI组和DM+CI组大鼠脑组织中VEGF表达均较正常对照组明显增加（P＜0.01）,与CI组相比,DM+CI组阳性表达明显降低（P＜0.01）。DM+CI组VEGF表达于再灌注1h开始升高,至6h达到高峰,随后逐渐降低。（6）直线相关分析表明,DM+CI组和CI组大鼠脑组织中MMP-9与RECK蛋白均呈直线负相关;DM+CI组和CI组大鼠脑组织中MMP-9与VEGF表达呈直线相关,其中DM+CI组于再灌注6～24h时段MMP-9与VEGF表达呈负相关。结论（1）高血糖条件下缺血再灌注后脑组织梗死面积较单纯脑缺血再灌注后显著增大,缺血后神经功能缺损症状较后者显著加重。（2）糖尿病大鼠脑缺血后表达MMP-9、RECK和VEGF蛋白的细胞种类与单纯脑缺血相同,提示这几种细胞可能通过参与对MMP-9、RECK和VEGF蛋白的分泌调节而影响脑缺血后组织病理生理变化的过程。（3）高血糖条件下,缺血再灌注后脑组织MMP-9表达较单纯脑缺血再灌注后表达明显升高,RECK和VEGF蛋白表达则明显减低,提示MMP-9参与调节RECK和VEGF蛋白表达变化过程。（4）MMP-9、RECK及VEGF表达在缺血区空间分布上的一致性,和随时相变化的线性相关关系,提示:糖代谢异常引起MMP-9表达升高,RECK、VEGF蛋白表达较单纯脑缺血后降低,而高表达的MMP-9对VEGF具负性调节作用,进而影响缺血区血管新生和血管重构等病理生理过程,这可能是糖尿病合并脑梗死后组织损害较非糖尿病患者严重及功能恢复较差的重要原因。
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