咪唑烷二酮系列衍生物的合成及其抗炎活性的初步研究

论文摘要

目的：过氧化物酶体增殖物激活受体、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶4等蛋白质分子,在炎症介质生成、向炎症部位游走及诱发炎症反应过程中发挥了重要作用。本试验以上述酶类为靶标,利用分子对接技术,对设计的咪唑烷二酮衍生物进行虚拟筛选；选择代表性分子进行合成,对所得化合物的抗炎活性进行初步研究,旨在发现理想的抗炎药物。方法：首先对过氧化物酶体增殖物激活受体等炎症相关受体的蛋白结构进行序列比对、立体结构叠合,分析其亲缘性和代表性,选择代表性分子作为对接计算的模板；对咪唑烷二酮母体结构进行设计改造,利用对接计算的方法,选出目标分子进行合成；以苯胺系列衍生物为主要原料,合成目标化合物；利用巴豆油致小鼠耳肿和醋酸致小鼠扭体两个模型对目标化合物的抗炎镇痛活性进行了初步筛选。结果：找到了适用于理论筛选的代表性靶酶结构；以咪唑烷二酮为母核进行了分子设计和结构改造,对自行设计的化合物分子库进行筛选：确定以苯胺类化合物为起始合成目标化合物,合成得到了十个新化合物；药理活性试验显示,有三个化合物对巴豆油引起的小鼠急性耳肿有显著的抑制作用。结论：本试验建立了化合物抗炎活性虚拟筛选模型；通过结构设计改造和对接计算,虚拟筛选得到了目标分子；合成具有代表性的化合物,经药理试验验证部分目标化合物具有一定的抗炎活性,表明基于酶结构的新药设计具有一定的可行性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 符号说明
• 前言
• （一） 过氧化物酶体增殖物激活受体
• （二） 基质金属蛋白酶
• （三） 磷酸二酯酶
• （四） 环氧合酶
• （五） 脂氧合酶
• （六） 本论文的研究目的和方法
• 一、受体的确认
• 1.1 材料
• 1.2 方法
• 1.3 结果
• 1.4 结论
• 二、化合物的设计和虚拟筛选
• 2.1 材料
• 2.2 方法
• 2.3 结果
• 2.4 讨论分析
• 三、目标化合物的合成
• 3.1 目标化合物的合成路线设计
• 3.2 苯基脲系列衍生物的合成
• 3.3 对/间脲苯甲酸乙酯的合成
• 3.4 1-（3-乙氧羰基苯基）咪唑烷-2,4-二酮的合成
• 3.5 1-苯基咪唑烷-2,4-二酮系列衍生物的合成
• 3.6 1-苯基-3-羟甲基咪唑烷-2,4-二酮衍生物的合成
• 3.7 1-苯基-3-羟甲基咪唑烷-2,4-二酮苯甲酸酯的合成
• 3.8 3-苄基-1-苯基咪唑烷-2,4-二酮系列衍生物的合成
• 3.9 结果与讨论
• 四、抗炎活性的初步筛选
• 4.1 材料
• 4.2 统计方法
• 4.3 方法和结果
• 4.4 结论
• 五、讨论
• 六、小结
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附图
• 综述
• 综述参考文献
• 致谢