论文摘要
肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome, IBS）是一种严重影响罹患人群生活质量并耗费大量医疗资源的慢性功能性肠病,其病因和发病机制至今未明。国外多项研究表明饮食因素,特别是乳制品与腹泻型IBS （IBS-D）关系密切,是诱发IBS症状出现或加重的重要因素。我国是乳糖酶缺乏的高发国家,乳糖消化不良（Lactose Malabsorption, LM）十分常见（75%-95%）,57%-79%的健康成人不能耐受中等剂量（20-25g）乳糖而出现腹痛、腹泻、腹胀、腹鸣等乳糖不耐受（Lactose Intolerance, LI）症状。近年来中国人群中乳制品及含乳糖加工食品的消费量正迅速增加,然而,这一饮食变化是否会诱发IBS患者症状加重或持续,参与IBS-D的发病尚不清楚。因此,有必要加强对LI的研究,明确乳糖摄入在IBS-D发病中的作用,以便更好的指导临床诊治。临床上以乳糖氢呼气试验（Lactose Hydrogen Breath test, LHBT）作为诊断LM和LI的“金标准”,但目前并无统一的标准乳糖负荷剂量,导致不同研究的LHBT结果之间的可比性较差。欧美国家推荐采用高剂量50g乳糖,但也有较多报道建议采用20g,甚至更低剂量10g乳糖。那么,哪种剂量适合中国人群采用LHBT检测LM和LI,高（40-50g）、中（20g）、低（10g）三种不同剂量对LHBT结果影响如何,未见相关设计良好的随机、对照研究。此外,LHBT常规须在3-4h内每隔15min检测一次氢呼气值,因耗时、费力而影响临床广泛应用,如何减少氢呼气值测定时间和次数,以简化检查流程是临床关注的另一问题。本课题组前期大规模社区流行病学调查研究表明IBS患病率的增高可能与人群乳糖摄入量增高有关,但未见从临床就诊的IBS患者中调查含乳糖饮食摄入以及饮食限制对腹部症状影响的研究报道。另外,研究表明主观判断乳糖不耐受与经LHBT证实的客观乳糖不耐受之间一致性较差,那么,两者对IBS-D患者采用乳糖饮食限制治疗的指导作用有无差异?未见相关报道。本课题组前期研究显示与健康对照比较,乳糖能激发IBS-D患者出现更多更严重的腹部症状,提示IBS-D患者存在乳糖高敏感,且这种敏感性在IBS-D患者个体间也存在明显的差异,但产生这一现象的具体机制尚不清楚。现已明确内脏高敏感是IBS症状产生的主要病理生理基础,肠道免疫细胞（肥大细胞、嗜铬细胞、淋巴细胞）活化以及精神心理因素在部分IBS患者内脏高敏感的产生中起重要作用。有研究显示摄入脂质后IBS患者内脏敏感性会进一步增强。那么,乳糖摄入后IBS-D患者是否也存在相似内脏敏感性变化?IBS-D患者对乳糖的高敏感是否与肠道黏膜免疫细胞活化和精神心理因素相关联?未见相关研究报道。基于此,本文以IBS-D患者为研究对象,通过（1）比较10g、20g、40g三种不同乳糖剂量以及简化氢呼气检测方法对LHBT结果的影响;（2）调查IBS-D患者乳糖摄入量并观察限制乳糖饮食后腹部症状改善情况，对比主观判断和LHBT诊断乳糖不耐受对饮食限制的指导作用；（3）分析IBS-D患者对乳糖高敏感与摄入乳糖后内脏敏感性变化、精神心理、肠黏膜免疫细胞之间的相关性；分别探讨（1）中国人群行LHBT的合适乳糖剂量和简化氢呼气检测的方法；（2）乳糖摄入在IBS-D发病中的作用;（3）肠道黏膜免疫和精神因素在IBS-D患者乳糖高敏感中的作用。全文分为以下三个部分：1：中国人群乳糖氢呼气试验中合适乳糖剂量和简化检测方法的研究目的：（1）确立中国人群行LHBT诊断LM和LI以及区分IBS-D患者与健康人群的合适乳糖剂量；（2）探讨简化氢呼气值检测方法的可行性。方法：收集IBS-D患者和健康志愿者（Healthy volunteer. HVs）按随机、双盲、对照的方式分别行10g、20g、40g三种乳糖剂量的LHBT,按常规方法检测氢呼气值（3h内每隔15min检测一次氢呼气值）,记录试验期间和试验后24h内胃肠道症状。分别比较（1）三种乳糖剂量LHBT的LM和LI检出率；（2）简化氢呼气检测方法（在90min-3h内每隔30min检测一次氢呼气值）诊断LM和LI的敏感性。结果：（1）共纳入IBS-D患者和HVs各60例,两组间在年龄、性别差异上无统计学意义（P>0.05）；（2）从10g,20g至40g随乳糖剂量的增加,两组LM的检出率均增加（IBS：41.6%、86.7%、93.3%；HVs：35%、80%、91.6%）,20g与40g之间LM检出率差异无统计学意义,具有较高的诊断一致性（IBS-D:91.1%;HVs: 84%）; （3） 20g LHBT时,IBS-D组LI症状总评分及症状数目均明显高于HVs组,ROC曲线分析显示：根据症状总评分（>4.5）或症状数目（≥2.5）,能够很好区别IBS-D与HVs,特异度高达92.3%；（4）与常规氢呼气检测方法比较,简化检测方法（90mim-3h内每隔30min）对诊断LM与LI都具很高的敏感性（LM：92%～98%,LI：91%～96%）、诊断一致率（97%-100%,Kappa值：0.815-0.942）和较低的假阴性率（<9%）。结论：20g乳糖是中国人群行LHBT诊断LM和LI的合适剂量；简化氢呼气检测方法（90min-3h内每隔30min检测一次）并不降低LHBT诊断敏感性,值得临床应用。2:IBS-D患者乳糖摄入情况调查以及饮食干预对腹部症状影响的研究目的：（1）明确饮食乳糖摄入在IBS-D发病中的作用；（2）对比主观判断与LHBT客观诊断乳糖不耐受对饮食干预的指导作用。方法：收集IBS-D患者和HVs,先行食物（乳制品、含乳糖加工食品）消费问卷和胃肠道症状问卷调查,了解近期饮食中乳糖摄入量及主观乳糖不耐受发生情况；然后分组行10g、20gLHBT客观诊断LI,呼气试验结束后再随机将IBS-D患者分为乳糖饮食限制与不限制两亚组;6个月后电话或门诊随访,根据胃肠道症状问卷再次评估腹部症状严重度以评估症状改善情况。结果：（1）共纳入IBS-D患者246例及HVs 60例,两组间在年龄、性别差异上无统计学意义（P>0.05）；（2）IBS-D患者摄入乳制品中日平均乳糖摄入量明显低于HVs组（13.8（0-27.2）vs.20.3（8.8-39.4）,P=0.006）,但其他乳糖加工食品中的日平均乳糖摄入量高于对照组（27.0（14.4-40.5）vs.17.8（3-37.2）,P=0.005）,IBS-D患者摄入乳制品后出现腹部不适的比例明显高于HVs组（42.3%vs 5.0%,P=0.000）; （3） IBS-D患者乳糖饮食限制117例,未限制106例,两组间日平均乳糖摄入量差别无统计学意义（P>0.05）；乳糖限制组腹部症状改善有效率明显高于未限制组（71.7%（76/106）vs 52.1%（61/117）,P=0.003）。其中20gLHBT诊断为LM或LI患者限制乳糖的症状改善率均高于未限制患者（LM：69.2%vs 47.8%，P=0.012；LI：65.9%vs 39.1%,P=0.011）；（4）无论IBS-D或HVs组,主观判断与10g或20gLHBT客观诊断LI之间的一致率均较低（<75%）；主观判断乳糖不耐受患者限制乳糖后症状改善率与未限制患者无差别（69.7%vs.54.8%,P=0.083）,反而主观判断乳糖耐受患者限制乳糖后症状改善率高于未限制患者（75.0%vs、49.1%.P=0.011）。结论：（1）:IBS-D患者摄入乳制品后易出现腹部不适症状,但摄入其他含乳糖加工食品增多,限制含乳糖食物后腹部症状明显改善,提示饮食乳糖摄入在IBS-D发病中起重要作用; （2）主观判断是否存在乳糖不耐受并由此指导饮食并不完全可靠,20g乳糖剂量LHBT对饮食干预治疗具有很好的指导意义。3：肠道黏膜免疫和精神心理因素在IBS-D患者乳糖高敏感中作用目的：（1）评估摄入乳糖后IBS-D患者内脏敏感性的变化；（2）探索肠道黏膜免疫和精神心理因素与IBS-D患者乳糖高敏感的相关性。方法：收集门诊IBS-D患者及HVs,根据20gLHBT结果将IBS-D患者分为乳糖耐受组（Lactose tolerance, LT）和不耐受组（LI）；均进行（1）胃肠道症状评估量表、医院焦虑抑郁量表（HADS）、生活事件量表（LES）问卷调查以评估胃肠道症状、精神状态、社会心理应激情况；（2）采用简易恒压器在摄入乳糖前、后进行肛门直肠感觉功能检测,评估摄入乳糖前、后内脏感觉阈值的变化;（3）检测回肠末端、升结肠、乙状结肠黏膜免疫细胞（肥大细胞、嗜铬细胞、CD4+/CD8+T淋巴细胞）数量及外周血Thl（TNF-αIFN-γ）和Th2（IL-4、IL-10）细胞因子的水平,评估肠道黏膜免疫和全身免疫激活状态。结果：（1）共纳入IBS-D患者55例和HVs18例,20g LHBT显示IBS-D患者组中LI 25例,LT 23例,各组间年龄、性别差异无统计学意义（P>0.05）；（2）IBS-D患者中LI组焦虑评分高于LT组（5.78±3.27 vs 3.52±2.33,P=0.017）及HVs组（3.05±1.55,P=0.002）；（3）摄入乳糖后,IBS-D患者LI组的初始感、急迫排便感、不适/疼痛阈值较空腹时均明显下降,并显著低于LT组及HVs组（P<0.01）；（4） IBS-D患者LI组回肠末端肥大细胞、乙状结肠的嗜铬细胞、CD8+T细胞数量均明显高于LT组和HVs组；（5）IBS-D患者LI组TNF-a水平明显高于LT组及HVs组,IL-10水平低于HVs组；（6）Peason相关分析表明：由乳糖激发的症状总评分（TSS）与回肠末端肥大细胞数量（r=0.656,P=0.000）、焦虑评分（r=0.539,P=0.000）、LES（r=0.471, P=0.000）、疼痛/不适下降阈值（r=0.611,P=0.000）、TNF-a（r=0.332,P=0.024）呈正相关；Logistic回归分析显示：回肠末端肥大细胞（OR=I.403,P=0.016,95%CI：1.066-1.845）、摄入乳糖后直肠初始感觉（OR=0.612，P=0.031,95%CI：0.392-0.956）是预测乳糖激发IBS患者LI症状发生的主要因素。结论：IBS-D患者中乳糖不耐受者摄入乳糖后内脏敏感性进一步增高；且这一敏感性变化与回肠末端肥大细胞和焦虑情绪密切相关。
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