韦思尊梁健黄景彬(广西中医学院附属瑞康医院重症监护科广西南宁530011)
【摘要】肺动脉高压是包括各种病理组织类型并和各种继发性疾病状态有关的血管病临床综合症，其临床特点是肺血管阻力升高，组织学表现为明显的血管增生，纤维化，重构和血管梗阻。肺动脉高压的发生发展是一个复杂、多因素的病理生理过程。由于患者的遗传易感性，加上各种内源性和外源性的刺激，导致动脉壁的各个解剖水平的血管效应物复杂的相互作用，使血管收缩，栓塞，炎症反应，导致血管壁重构，细胞增生，血管梗阻。本文对肺动脉高压的病理机制进行综述。
【关键词】肺动脉高压病理机制
【中图分类号】R543.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）24-0336-03
肺动脉高压是包括各种病理组织类型并和各种继发性疾病状态有关的血管病临床综合症，其临床特点是肺血管阻力升高，组织学表现为明显的血管增生，纤维化，重构和血梗阻。肺动脉高压的发生发展是一个复杂、多因素的病理生理过程，现在多用“多次打击学说”解释。由于患者的遗传易感性，加上各种内源性和外源性的刺激，导致动脉壁的各个解剖水平的血管效应物复杂的相互作用，使血管收缩，栓塞，炎症反应，导致血管壁重构，细胞增生，血管梗阻。
1细胞水平机制
肺动脉壁和肺循环的多种类型的细胞参与对损伤的特异反应和血管重构的发展。血管内皮细胞是各种损伤（如低氧，剪切应力，炎症，毒素）的中心感受器。下游血管效应物的功能失调会导致血管内皮细胞的损伤和功能障碍。而外膜成纤维细胞或细胞外基质的改变也会导致肺血管病。丛样病变中发现了单克隆细胞扩增，使人们推测晚期的肺动脉高压的发展和以细胞周期和细胞凋亡紊乱为首要特征的癌症相似。炎症细胞和血小板激活在肺动脉高压晚期显得很明显。血液循环或血管壁中的血管内皮祖细胞也是血管壁损伤和修复的重要因素，血管内皮祖细胞的功能障碍也促进肺动脉高压的发展[1]。
2分子机制
2.1遗传因素
理解肺动脉高压的遗传易感性机制对于发现肺动脉高压的根本病理机制是很重要的。原发性肺动脉高压患者约占所有肺动脉高压患者的6%，家系分析显示原发性肺动脉高压是常染色体显性遗传，具有可变的外显率，只有10-20%的遗传携带者发展成为临床型肺动脉高压。
转化生长因子-β受体超家族的突变和肺动脉高压紧密相关，在肺动脉高压的发生起到致病作用。骨形成蛋白受体2（BMPR2），ALK1，endoglin基因编码的蛋白均是转化生长因子-β受体超家族成员，在原发性肺动脉高压患者均检出有上述基因的突变。在家族性肺动脉高压患者已报道有超过140种的BMPR2基因突变。70%的家族性肺动脉高压患者和10-30%的原发性肺动脉高压患者有BMPR2基因突变。失去功能BMPR2基因突变只发现于杂合子，无功能BMPR2基因突变使大鼠于胚胎期死亡。部分家族性和大部分散发性肺动脉高压患者没有BMPR2基因突变，提示其它未发现的基因突变可能促进肺动脉高压的发展[2,3]。
BMPRⅡ的作用机制复杂，它在肺动脉高压的发展中的作用尚未清楚。BMPRⅡ是丝/苏氨酸激酶活性受体，激活广泛而又复杂的细胞内信号传导通路。BMPRⅡ和其中一种BMP配体结合后，与BMPⅠ型受体形成异源二聚体，并使结合的BMPⅠ型受体磷酸化，接着使Smad家族蛋白的其中一个磷酸化后进行核换位，结合到DNA，调节基因的转录。此外，BMPRⅡ激活也可以通过LIM激酶途径，p38/MAP酶/ERK/JNK途径或c-Scr途径进行信号转导，而不需要Smad的激活。
成人的肺血管内皮细胞、中层血管平滑肌细胞和巨噬细胞均表达BMPRⅡ，正常情况下，BMP配体结合到BMPRⅡ是抑制血管平滑肌细胞的生长的，相反，内皮细胞的BMP2和BMP7结合到BMPRⅡ则对内皮细胞凋亡有保护作用。BMPR2突变导致单倍体功能不足，使病人肺组织BMPRⅡ表达减少，BMP信号途径改变。现在广泛接受的假说是，BMP配体对血管平滑肌细胞的抑制作用和对血管内皮的保护作用消失，触发血管增生和重构。支持的证据有：BMP配体不能抑制从有BMPR2基因突变的家族性肺动脉高压患者肺血管获取的血管平滑肌细胞的增殖。从原发性肺动脉高压患者肺血管获取的血管内皮细胞进行培养，BMP2对它的凋亡没有保护作用。这些异常的信号传导通路在肺动脉高压的动物模型上得到证实。无BMPR2突变的家族性肺动脉高压和继发性肺动脉高压患者肺的BMPRⅡ水平均降低。肺血管平滑肌细胞对BMP信号通路的反应似乎是由低氧所调节的[4]。可是BMPR2突变在肺动脉高压的病理机制的确切作用还是不清楚。
五羥色胺信号途径也参与肺动脉高压的病理机制。五羥色胺是血管收缩剂，也是丝裂原，促进平滑肌细胞的增生和肥大。贮存于血小板颗粒的五羥色胺分泌出来，结合到肺动脉平滑肌细胞表面的G蛋白偶联的五羥色胺受体，五羥色胺受体激活，使腺苷酸环化酶和环磷腺苷升高，导致血管收缩。而且，平滑肌细胞表面的五羥色胺运载体把五羥色胺转运入胞浆内，激活平滑肌细胞增生。原发性肺动脉高压患者肺的五羥色胺受体表达和血浆的五羥色胺水平均升高。人们发现先天性血小板五羥色胺吸收缺陷和肺动脉高压的发生有正相关。食欲抑制药右旋酚氟拉明抑制五羥色胺的吸收，促进五羥色胺的分泌，是血循环中羥色胺升高，肺动脉高压发生的危险度增加。大鼠模型还显示五羥色胺受体增加和五羥色胺反应减弱。5-HTT基因突变导致五羥色胺运载体表达加，肺动脉高压发生危险度增加。5-HTT基因的过度表达可以使大鼠在无低氧刺激下自发产生肺动脉高压或使原有肺动脉高压加重。五羥色胺在正常和病理状态下调节肺血管平滑肌细胞的功能，很可能促进肺动脉高压的发展，而它的确切机制不清楚。例如，选择性五羥色胺再吸收抑制剂（SSRIs），提高五羥色胺水平，但抑制其转运，在低氧下减轻而不是促进肺动脉高压的发展。然而，也有母亲使用SSRIs和持续性婴儿肺动脉高压的关联性的报道。所以，现在还不清楚是五羥色胺本身还是它的效应物促进肺动脉高压的发展。五羥色胺还可以影响参与肺动脉高压调节的信号通路，五羥色胺通过调节下游的Smad蛋白抑制BMP信号通路。五羥色胺还有可能调节血管生成素-1/Tie信号通路[5]。
2.2获得性/外源性因素
除了遗传因素以外，肺动脉高压的发生还依赖于各种生理、获得性/外源性刺激。包括慢性缺氧、血红蛋白病、病毒感染、自身免疫性血管病、左向右分流先天性心脏病和食欲抑制剂使用,血小板增多症、中枢神经系统刺激、门静脉高压、新生儿持续性肺动脉高压、和性别差异。在细胞培养和动物模型中肺血管对低氧的反应进行了的研究。急性和慢性缺氧导致肺动脉高压，而且可能促进晚期肺动脉高压的进展。急性缺氧导致体循环血管扩张，而使肺血管收缩。这种急性和可逆性的反应是由缩血管剂的上调调节的，包括内皮素-1，五羟色胺，低氧，肺血管平滑肌细胞氧化还原敏感的钾通道活性。它们引起平滑肌细胞膜去极化，胞浆钙离子浓度，导致血管收缩。相反，慢性缺氧导致血管重构和很少可逆的改变，如血管平滑肌细胞的迁移和增殖，细胞外基质的沉积[2]。
肺动脉高压也和血红蛋白病，特别是地中海贫血和镰刀形红细胞贫血有关。血红蛋白病溶血产生的游离血红蛋白使一氧化氮的生物活性破坏，并进一步破坏一氧化氮运送到血管壁。结果，由于一氧化氮的缺乏，炎症和细胞增生发生于肺动脉高压的高峰期。已有报道，在镰刀形红细胞病的大鼠模型溶血后，随着肺动脉高压的进展，一氧化氮的生物利用度降低[3]。
肺动脉高压和自身免疫性疾病有关，特别是局限性系统硬化的CREST变异型，结缔组织病，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎。这些疾病肺动脉高压的发生都和雷诺现象有关，提示病理机制的某些相似性。自身免疫综合症都有不同程度的肺间质疾病和肺间质纤维化，提示在肺动脉高压的发展中有共同的病理因素。在肺纤维化和低氧的条件下，可见到明显的炎症和细胞外基质沉积，促进血管收缩和细胞增生，血管重构。
约有0.5%HIV感染的患者会有肺动脉高压，比普通人群高6-12倍。HIV不直接感染血管内皮。HIV感染血管平滑肌细胞，导致平滑肌细胞增生失调，对全身HIV感染反应引起的血管丝裂原失衡，以及HIV感染T细胞引起的内皮损伤。最近发现HIV编码的蛋白参与肺动脉高压的发展。HIVgp120蛋白也许诱导肺血管内皮功能失调和凋亡。有报道猴免疫缺陷病毒感染的猕猴模型，Nef蛋白和血管壁相互作用，导致肺动脉病。细胞培养试验显示，HIVTat蛋白抑制BMPR2的转录，激活血管壁的增生反应[5]。
很久以来人们就知道，肺循环血流增加和肺动脉高压有关。某些类型的左向右分流的先天性心脏病，如非限制性室间隔缺损，或大的动脉导管未闭，不可避免于儿童期导致肺血管重构和出现肺动脉高压的临床症状（艾森曼格综合征）。房间隔缺损左向右分流，经过长时间后也会导致肺动脉高压。和非限制性室间隔缺损，或大的动脉导管未闭患者不同，只有10-20%的房间隔缺损患者发展为肺动脉高压。这些发现也许反映出肺血管对压力超负荷（室间隔缺损，动脉导管未闭分流）和容量超负荷（房间隔缺损分流）的反应的差异。普遍接受的假说是房间隔缺损患者具有尚未发现的发展成为肺动脉高压的特异的遗传易感性，独立于或者和肺循环血流量增加有关。层流剪切应力、湍流、周期性张力均可被内皮细胞识别，导致细胞内信号转导和各种表型改变的调节[6]。早期的研究主要集中于外周血管的内皮细胞，表明层流产生血管保护作用和安静状态，而湍流产生促炎效应和栓塞状态。尚不清楚这些血流依赖性的表型是否存在于肺血管中，因为在体内肺动脉的解剖水平研究血流类型的影响是很困难的。近来，体外高水平剪切应力的搏动性血流模型并有持续的VEGF抑制，表明血管内皮细胞凋亡后随着有抗凋亡细胞的生长和选择性增殖。因此，长期的血流增加导致调节异常的内皮细胞的选择性生长，克隆或多克隆扩增，形成丛样病变。用手术方法在啮齿类或大的哺乳动物创造分流建立了多种动物模型研究血流依赖性肺动脉高压。已有报道，其它的临床综合征也可导致肺动脉高压，例如慢性骨髓异常增生综合症并血小板增多，原发性血小板增多症,中枢神经系统刺激如去氧麻黄碱和可卡因。血清素能信号通路异常可能促进肺动脉高压的发生。肺动脉高压也可发生于门静脉高压患者，以及胎儿-新生儿循环转化异常的新生儿（新生儿持续性肺动脉高压）。此外，原发性肺动脉高压具有性别倾向，患病女性占多数。
2.3血管效应物
晚期肺动脉高压的主要组织病理学特点是血管收缩、细胞增生和血栓形成。这些病理过程由于控制血管收缩和舒张的血管效应物、促进和抑制生长的因子、促进和抑制血栓形成的调节因子的失衡造成的[7,8]。
气态血管活性分子调节肺血管稳态，内源性气态血管活性分子产生的改变和肺动脉高压的发展有关。
一氧化氮是强大的肺动脉扩张剂并直接抑制血小板的激活和血管平滑肌的增生。一氧化氮的合成受到一氧化氮合成酶家族的调节。内皮细胞一氧化氮合成酶（eNOS）同形异构体受到多种血管效应物和生理刺激的调节，包括低氧、炎症、氧化应激。肺动脉高压患者的肺血管的eNOS水平降低。大鼠动物模型显示，缺乏eNOS基因的大鼠比野生型大鼠在内源性刺激作用下更容易导致肺动脉高压。临床上用吸入性一氧化氮治疗肺动脉高压，取得良好效果。然而，一氧化氮和一氧化氮合成酶异常调节在肺动脉高压中的确切机制还不完全清楚。首先，在原发性肺动脉高压丛样病变中的eNOS水平特异性降低，一氧化氮水平升高也许促进细胞增生，然而这种关联性尚未证实。第二，一氧化氮调节异常不仅取决于eNOS活性，还取决于尚未完全阐明的一氧化氮在血中的转运过程。第三，一氧化氮水平和氧化应激密切相关。最后，特异的NOS多态性和肺动脉高压有关[9,10]。
一氧化碳和硫化氢也是内源性气态血管扩张剂，它们的功能缺陷促进肺动脉高压的发展。血红素加氧酶（HO-1）是肺血管中产生一氧化碳的酶。缺乏HO-1的大鼠对低氧的耐受减低，导致右心室肥厚。慢性缺氧的大鼠肺血管的HO-1过度表达，抑制肺动脉高压的发展。硫化氢也是血管扩张剂，抑制血管壁的增生。大鼠模型显示，硫化氢抑制肺动脉高压的发展。有关一氧化碳和硫化氢的调节的研究尚缺乏。
花生四烯酸代谢产物前列环素和血栓素A2也在血管收缩、血栓形成和某种程度的细胞增生中起重要作用。前列环素（前列腺素I2）激活依赖环磷酸腺苷（cAMP）通路，扩张血管，抑制血管平滑肌细胞增生，抑制血小板激活和聚集。相反，血栓素A2增强血管收缩，激活血小板。肺动脉高压患者的中小肺动脉前列环素合成酶水平降低。肺动脉高压患者的尿液生化分析表明，前列环素降解产物降低，而血栓素A2代谢产物升高。前列环素治疗改善危重肺动脉高压患者的血流动力学，临床状态，和生存率[11,12]。
内皮素-1由肺血管内皮细胞产生，是强大的肺动脉收缩剂和肺血管细胞丝裂原。血管收缩效应依赖于结合到血管平滑肌细胞表面的内皮素受体A（ETA受体）。内皮素结合与细胞表面的内皮素受体，导致细胞内钙离子浓度升高，激活蛋白激酶C、丝裂原激活的蛋白激酶和早期生长反应基因c-fos和c-jun。肺血管平滑肌细胞的ET-1有丝分裂激活可以通过ET-A受体或ET-B受体亚型，这取决于平滑肌细胞的解剖位置。ET-A受体主要在主肺动脉调节有丝分裂作用，而阻力肺动脉的有丝分裂作用则依赖于ET-A和ET-B两种受体的调节。血管收缩，有丝分裂和血管重构导致肺血管内明显的血流动力学改变，导致肺动脉高压。各种肺动脉高压患者和动物模型的血浆内皮素水平均升高。长期内皮素受体拮抗剂的治疗改善了肺动脉高压患者的血流流动力学，临床症状和生存率，显示了内皮素在肺动脉高压中的作用[13,14]。
血管活性肠肽（VIP）下调在肺动脉高压病理机制中起重要作用。VIP是肺血管扩张剂，抑制血管平滑肌细胞增生，抑制血小板聚集。已有报道肺高压患者的血浆和肺组织VIP水平降低。无VIP小鼠导致肺动脉高压，用VIP治疗后肺动脉压和肺血管阻力均下降。少量肺动脉高压病人吸入VIP后血流动力学和病情均改善。
血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是一个充分研究的内皮细胞丝裂原和血管生成因子。它通过酪氨酸激酶受体结合到内皮细胞（ＶＥＧＦＲ－１／ＫＤＲ和ＶＥＧＦＲ－２／Ｆｌｔ）。急性和慢性缺氧患者肺组织的ＶＥＧＦ及其受体表达均上调，内皮细胞ＶＥＧＦＲ－１选择性升高，而丛样病变的ＶＥＧＦＲ－２选择性升高。参与ＶＥＧＦ血管生成的信号通路的其他信号分子却减少，如磷酸肌醇－３激酶，Ａｋｔ，和Ｓｒｃ。因此，有人提出，内皮细胞对ＶＥＧＦ的异常反应在内皮细胞的存活，增殖和凋亡中起着关键作用。在低氧下，ＶＥＧＦ－Ｂ型同形异构体缺失的大鼠比野生型的大鼠血管重构较不明显，提示ＶＥＧＦ－Ｂ能加重血管重构。在大鼠动物模型中，阻断ＶＥＧＦＲ－２和低氧条件下，肺血管内皮细胞凋亡，而选择性抗凋亡的内皮细胞则增殖，导致严重肺动脉高压。
由ＶＥＧＦＲ－２阻断所触发，内皮细胞凋亡，随后选择性抗凋亡内皮细胞生长，也许是肺动脉高压的关键事件。然而，尚缺乏人体内的相应证据。而这些发现也许提供了异常血管反应、内皮细胞克隆性扩增导致肺动脉高压机制的部分解释[15,16]。
以上所有的血管效应物在各种肺动脉高压中均被激活。最近有报道，在胰岛素抵抗、脂蛋白E缺陷的大鼠模型，过氧化物酶增殖激活受体（PPARγ）可以减轻肺动脉高压。这不仅表明了胰岛素抵抗/肥胖和肺动脉高压的关系，也显示了PPARγ对肺动脉高压的保护作用。其他促进肺动脉高压的因素包括：磷酸二酯酶Ⅰ，存活素，钙结合蛋白S100A4/Mts1，短暂受体电位通道，肾上腺髓质素。此外，其他的血管生长因子，如血小板衍化生长因子，碱性纤维细胞生长因子，胰岛素样生长因子，表皮生长因子在晚期肺动脉高压中起到下游调节作用。然而，它们在体内的血管反应尚未清楚。实际上，还没有明确哪一个因子和肺动脉高压的根本病理机制相关。其它可能重叠的调节通路包括：rho-蛋白激酶，电压激活的钾通道，血管生成素-1，小窝，5-脂氧酶，血管弹性蛋白酶[17,18]。
血管壁的多种类型的细胞依赖于rho-蛋白激酶信号通路，维持稳定的血管功能和对损伤的反应。这些细胞包括：血管内皮细胞，血管平滑肌细胞，炎症细胞，成纤维细胞。Rho是一种三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白，激活其下游的靶蛋白—rho-蛋白激酶，并对激活的各种G蛋白偶联受体作出反应。rho-蛋白激酶激活后，抑制肌肉磷酸化酶，并逆行上调激活的ERM家族。体外激活这些信号级联，导致细胞反应的调节，包括血管收缩增强，细胞增殖，内皮细胞对血管张剂的反应性下降，慢性肺血管重构，通过NF-kβ信号通路血管活性细胞因子上调。rho-蛋白激酶也和肺动脉高压的血管效应物相关，如内皮素-1，五羟色胺，eNOS.最近的肺动脉高压动物模型显示rho-蛋白激酶活性增高。各种动物模型和传统治疗难以起效的严重肺动脉高压患者，予以法舒地尔（选择性rho-蛋白激酶抑制剂）治疗，导致肺血管扩张，逆转肺动脉高压。在慢性缺氧导致的严重肺动脉高压大鼠动物模型，予以辛伐他丁（抑制rho-蛋白激酶活性）治疗，可以改善肺动脉高压[19,20]。总之，rho-蛋白激酶也许是控制肺动脉高压的主要分子开关，使健康的静止状态转化为疾病的激活状态。rho-蛋白激酶是治疗肺动脉高压一个新的上游治疗靶点。
电压门控钾通道是肺动脉高压的病理机制之一。在肺血管树的血管平滑肌细胞上的电压门控钾通道对缺氧是受抑制的，调节低氧性肺血管收缩。细胞膜除极化，细胞内钙离子浓度升高，激活细胞内信号通路级联，使血管收缩，细胞增生，抑制细胞凋亡。肺动脉高压患者的肺组织表达阵列分析显示ＫＶ１．５缺失。已有报道Ｖ１．５（ＫＣＮＡ５）通道基因的多态性，提示钾通道缺失的遗传易感性。食欲抑制药，如右旋酚氟拉明和阿米雷司，直接抑制ＫＶ１．５和ＫＶ２．１是肺动脉高压的危险因素。肺血管平滑肌细胞的ＫＶ电流受五羟色胺、血栓素Ａ２，ＮＯ调节。ＢＭＰ信号通路调节ＫＶ受体的表达。总之，ＫＶ通路是肺动脉高压病理机制的交汇点。ＫＶ活性增强，导致血管扩张，也能逆转肺血管重构。体内ＫＶ通道基因转导的慢性缺氧的大鼠模型显示，肺动脉高压改善。提示其潜在的治疗价值[21,22]。
血管生成素-1是一种血管生成因子，和肺动脉高压的多种血管效应物的调节有关。血管生成素-1由血管平滑肌细胞和血管发育中的周围细胞产生。血管生成素-1结合到内皮细胞表达的Tie2受体，激活平滑肌细胞增生和有丝分裂。个体发育成熟后，肺的血管生成素-1表达明显减少。然而，大部分家族性肺动脉高压患者Tie2受体上调，并与组织病变的严重性相关。有些肺动脉高压患者的血管生成素-1水平上调。血管生成素-1刺激肺动脉上皮分泌丝裂原，如五羟色胺和内皮素-1，并抑制内皮细胞表达BMPR-ⅠA（BMPR-ⅠA和BMPR-Ⅱ形成二聚体）。血管生成素-1在血清素能和BMP通路中起关键的连接作用，导致平滑肌细胞过度增生。转基因啮齿模型肺组织表达血管生成素-1，导致肺血管重构，广泛的肺小动脉血管平滑肌细胞增生。转基因大鼠表达Tie2受体拮抗剂，减轻野百合碱导致的肺动脉高压。然而，在某些肺动脉高压，血管生成素-1也表现出保护作用[23,24]。
小窝和主要的包被蛋白－小窝蛋白（ＣＡＶ－１）也可能是肺动脉高压的上游调节通路。小窝是存在于各种血管细胞（包括肺血管内皮细胞，平滑肌细胞，成纤维细胞）膜表面的细瓶状凹陷。小窝在空间上聚集信号分子，对信号传导具有调节作用。肺动脉高压患者肺动脉丛样病变和肌化的肺动脉小窝蛋白缺失。无小窝蛋白的小鼠发展为肺动脉高压和扩张型心肌病，ＮＯ和钙信号传导功能受损。可能的病理机制是：ｅＮＯＳ和内皮素－１都聚集于小窝，如果转运受破坏，血管壁炎症加重，细胞增生。BMPR-Ⅱ是由富含胆固醇的细胞膜表面的筏和小窝转运动的，小窝对BMP通路具有调节作用。五羟色胺信号传导是依赖小窝下调ＫＶ通道实现的。小窝蛋白基因本身是一个肿瘤抑制基因。如果血管缺失小窝蛋白基因，直接导致血管增生。晚期肺动脉高压炎症很明显。严重肺动脉高压患者和动物模型的肺动脉中的几种可溶性化学趋化因子和促炎细胞因子均上调，包括白介素－１β，缓激肽，单核细胞趋化蛋白－１，ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ，ＲＡＮＴＥＳ，白三烯。５－脂氧酶（5-LO）调节白三烯的合成。白三烯促进细胞因子的释放。５－脂氧酶是激活促炎反应的上游因子。原发性肺动脉高压患者的肺血管内皮细胞和巨噬细胞中的５－脂氧酶水平升高[25]。细胞培养试验中５－脂氧酶促进促进内皮细胞增生。野百合碱诱发的肺动脉高压或BMPR-Ⅱ+/-杂合子遗传易感的肺动脉高压鼠模型，经腺病毒转导，过量表达５－脂氧酶，加重肺动脉高压和肺血管重构，而５－脂氧酶抑制剂能减轻肺动脉高压。然而，也有可能是５－脂氧酶产物或其衍化物仅仅代表肺动脉高压晚期炎症的炎症性。
血管特异性的丝氨酸弹性蛋白酶活性也参与肺动脉高压的病理机制。丝氨酸弹性蛋白酶调节细胞外基质重构。丝氨酸弹性蛋白酶分泌到细胞外，激活金属蛋白酶（MMP），抑制MMP的组织抑制因子。MMP和弹性蛋白酶均能降解细胞外基质的大部分成分，导致纤维连接蛋白的上调，增强细胞迁移。基质降解也导致整联蛋白信号增强，导致糖蛋白粘蛋白C表达。粘蛋白C和其它生长因子（表皮生长因子）协同作用，促进平滑肌细胞增生。先天性心脏病导致肺动脉高压的患者的肺动脉弹性蛋白降解增强。肺动脉高压的大鼠模型显示血管弹性蛋白酶活性及其产物均升高。BMPR２突变和家族性肺动脉高压患者肺组织诱导产生粘蛋白Ｃ。由参与肺动脉高压的血管效应物调节弹性蛋白酶的上调，如五羟色胺，BMP信号通路。细胞培养试验显示，弹性蛋白酶抑制物诱导血管平滑肌细胞的凋亡。在动物实验模型中，弹性蛋白酶抑制物改善肺动脉高压[26]。弹性蛋白酶可能是治疗肺动脉高压新的治疗靶点。
3结论
肺动脉高压的发生发展是复杂多因素的病理过程。对肺动脉高压的病理机制的认识有助于肺动脉高压高危患者的预防及发现逆转肺动脉高压的治疗靶点。
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