单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸的研究

论文摘要

随着时辰生物学、时辰药理学的发展,以及临床的需求,传统的药物释放模式（如:药物以恒速释放）不能满足许多具有生物节律性疾病的要求。其瓶颈限制主要就是制剂与生物的节律性不相吻合,研究具有时辰给药的制剂可以解决这个问题。单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯在体内的活性代谢产物,临床上主要用于心绞痛的治疗,由于心绞痛易在凌晨发作,本研究以单硝酸异山梨酯为模型药物,制备脉冲释药微丸,适于晚上睡前服用,经过一定的时滞后于次日凌晨释放出药物,以满足临床的需要。本文所研究的微丸由内向外可分为含药丸芯、溶胀层、控释层。其原理为通过控释层控制体液的进入,水分不断经控释层到达溶胀层,溶胀层不断吸水膨胀直至大于控释层的阻力时,控释膜破裂,此时药物迅速释放出来,达到时滞的目的。建立了高效液相色谱法作为单硝酸异山梨酯体外分析的方法,包括药物的释放、含量测定以及理化性质的研究等。单硝酸异山梨酯在550μg.mL-1范围内药物浓度与峰面积呈良好的线性关系,该方法平均回收率为99.96%,RSD为0.92%（n=5）,日内及日间精密度≤1%,说明本方法简便、准确、重现性好,可作为本制剂研究的质量控制方法。本文以MCC、乳糖作为填充剂,水为粘合剂,采用挤出滚圆法制备了单硝酸异山梨酯的载药丸芯,并对成丸过程的三个主要因素:滚圆转速、滚圆时间、挤出转速进行了正交优化,结果表明,滚圆转速是影响微丸成形的最主要因素,并制得了在5min内释药达95%的丸芯。采用流化床包衣技术,对丸芯进行两层包衣;本研究考察了流化床的各个参数,优化了条件,保证包衣的质量。且对溶胀层增重、控释层增重、微丸的粒径大小进行了考察,最后确定对20～24目丸的含药丸芯进行包衣,分别是CCNa和Surelease作为溶胀层和控释层。溶胀层增重20%、控释层增重23%,所制备的微丸的时滞时间为4h左右,开始释药后1.15h内释药达到80%。并对微丸的制备进行了重现性实验,结果表明,微丸的包衣及体外释放度重现性良好。本文通过对不同pH值的释放介质、搅拌速度和释放方法进行了考察,结果发现,在本研究所考察的范围内,三者对微丸的释药行为影响均较小;最后确定以转篮法测定其释放度,测定条件为:以水为释放介质,转篮转速为100rpm。根据中国药典（2005年版）标准,对单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸的稳定性进行了初步研究,包括影响因素实验,加速实验,以制剂外观、主药含量、释药行为为考察指标,考察在高温、高湿、强光照射对单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸的影响。结果发现,该制剂对湿度比较敏感,应在阴凉干燥的环境中贮存。本文建立了以硝酸异山梨酯为内标,测定家犬体内单硝酸异山梨酯血药浓度的气相色谱法。单硝酸异山梨酯在25～800ng.mL-1范围内线性关系良好,相关系数r=0.9998,绝对回收率平均值为80.23%,方法回收率为99.89%,日内日间精密度均小于5%,最低检测浓度为10ng.mL-1,能满足家犬体内血药浓度的测定。本文采用自身交叉给药,对单硝酸异山梨酯片（参比制剂）和单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸（实验制剂）进行家犬体内药代动力学考察,药动学参数分别如下:参比制剂和受试制剂的Tlag分别为0.25h和4.094h,Tmax分别为1.165h和5.277h,Cmax分别为552.086 ng.mL-1和479.216 ng.mL-1, AUC0-t分别为3994.378 ng.mL-1.h和4185.622 ng.mL-1.h, AUC0-∞分别为4373.492 ng.mL-1.h和4392.542 ng.mL-1.h.相对生物利用度为100.43%。

论文目录

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• 论文正文 单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸的研究
• 前言
• 一、口服脉冲释药系统的研究概况
• 二、模型药的选择
• 三、研究内容及实验方案设计
• 第一部分 单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸的制备
• 实验一 单硝酸异山梨酯分析方法的建立
• 材料与仪器
• 方法与结果
• 讨论
• 结论
• 实验二 单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸的制剂学研究
• 材料与仪器
• 方法与结果
• 讨论
• 结论
• 实验三 单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸的初步稳定性研究
• 材料与仪器
• 方法与结果
• 讨论
• 结论
• 第二部分 单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸的药代动力学研究
• 实验一 单硝酸异山梨酯体内分析方法的建立
• 材料与仪器
• 方法与结果
• 讨论
• 结论
• 实验二 单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸家犬体内评价研究
• 材料与仪器
• 方法与结果
• 讨论
• 结论
• 全文结论
• 致谢
• 参考文献
• 文献综述 挤出-滚圆法制备微丸的研究进展
• 参考文献
• 研究生期间发表和待发表的论文