论文摘要
引言自1999年Townsend等提出实时图像融合概念并发明PET/CT以来,PET/CT在临床上得到了广泛的应用。最常用的正电子显像剂是18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)。18F-FDG PET/CT已成为鉴别肿瘤良恶性、评价肿瘤恶性程度及其分期、检测是否复发、治疗预后的一项重要的非侵袭性技术。当前对PET/CT的研究,还主要是以人为研究对象的临床研究,少有以动物为研究对象的基础研究。CT灌注成像和FDG PET成像是2个功能性成像方法,可被用于无创性评价生理性改变（特指肝中血流和葡萄糖利用）。FDG的浓聚——以标准摄取值（SUV）测量——被认为反映了肿瘤糖酵解代谢率。肝脏灌注的改变与肿瘤新生血管是相关的。研究者们已证实动态增强CT在无创性评价肝脏灌注方面是有用的。在本研究中,我们建立肝VX2瘤模型,初步探讨肝VX2瘤18F-FDG PET/CT的成像特征;并分析了标准摄取值（SUV）与葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和细胞核增殖抗原（PCNA）表达的相关性;通过PET成像技术和CT灌注成像技术来评价肝肿瘤血流量和葡萄糖利用率之间的关系。研究目的探讨肝VX2瘤18F-FDG PET/CT成像特征以及肝VX2瘤中18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)吸收与葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、细胞核增殖抗原（PCNA）表达之间的关系;并以PET成像技术和CT灌注成像技术在体确定肝肿瘤血流量与葡萄糖利用之间的关系。材料和方法（1）动物模型的制备:肝VX2瘤模型的建立采用瘤组织块开腹接种法。接种过程如下:冻存VX2瘤组织在室温下融解、复苏,置于在无菌平皿中,制成组织悬液,以带有20ml注射器针头的1ml注射器吸取1ml组织块悬液注于兔后腿肌肉中,制成种兔,供接种传代用。2～3周后兔后腿部触及实质性包块,直径约2～3cm;剥离瘤组织于无菌平皿中,取瘤组织边缘生长旺盛的鱼肉样组织（存活瘤组织）数小块,切除、剪碎于平皿中,切成1～2mm3小块备用。欲接种兔以速眠新Ⅱ、3%戊巴比妥钠各0.3ml肌注方式麻醉。兔子仰卧置于兔手术操作台上,上腹部剪毛、消毒,铺无菌巾;自剑突下方正中2～3cm处切口,切口长3～4cm,暴露肝脏,以左手拇指、食指轻轻取出肝叶,以眼科镊在距离肝脏边缘约1cm处刺破一窦道,口小底大;取备用瘤组织块1～2mm3,以小镊子置入窦道中,然后以小块明胶海绵封口,封严后纳回入腹腔;之后逐层缝合关腹。手术当日,腹腔注射链霉素;当日及术后3天肌注青霉素400万单位/日。（2）18F-FDG PET/CT研究:18F由核反应20Ne（d,α）18F产生;18F-FDG由亲核取代法合成。显像设备为GE Discovery ST PET/CT,24环BGO晶体,轴向视野（FOV）15.7cm,能峰设置在375～650keV,符合时间窗11.7ns;每个晶体配置4个方形光电倍增管:CT配置为16排高速螺旋CT,机架孔径70cm。18F-FDG注射剂量为11.1～14.8MBq/kg。所有兔子检查前禁食、水12h以上。扫描前测量兔子身长（头顶—臀部下缘距离）、体重。经耳缘静脉建立静脉通道;经静脉通道推注药物后,再用1ml生理盐水冲洗。注射药物后60min开始采集图像。兔子置于扫描架头部线圈内,扫描范围膈顶—肝下缘,约1个床位。扫描方式,先透射扫描后发射扫描。透射扫描即CT扫描,参数如下:电压为140Kv,电流为200mA,层厚为5mm;发射扫描即PET扫描,3D模式采集,3min/床位。PET图像经衰减校正处理,图像重建采用迭代法。每个床位重建47层,层厚3.27mm,重建矩阵为128×128。图像分析:利用Xeleris图像融合工作站调用PET/CT数据,获得横断层数据,利用CT数据准确选取肿瘤最大切面,通过感兴趣区（ROI）勾画,获得肿瘤及周围正常组织的SUV值。（3）CT灌注研究:荷瘤兔仰卧固定于实验台板上,腹部用自制腹带加压固定以降低呼吸运动的幅度。先对上腹部行常规平扫,找出感兴趣的4个层面,要求至少有1个层面包括肾脏。平扫参数:管电压120kV,管电流200mA,层厚3mm,矩阵1024×1024。CT灌注扫描:对选定层面进行连续的同层动态扫描;应用高压注射器经耳缘静脉注入欧乃派克350mgI/ml,剂量约1.5ml/kg,速度1ml/s,注射造影剂同时开始扫描;数据采集时间0.75s,循环时间1s,扫描时间60秒,矩阵1024×1024,层厚5mm,共扫描480层。图像后处理:扫描资料传送至工作站,以西门子专用肝脏灌注分析软件处理。采用斜率法。以该灌注软件打开图像后,分别在主动脉、门静脉、肾皮质、肝脏划出感兴趣区,感兴趣区应尽量大,以减少噪声的干扰,也不能到达器官的边缘,以避免出现部分容积效应。灌注软件可以自动作出各个感兴趣区的时间—密度曲线TDC,并计算出肝动脉灌注量HAP、门脉灌注量HPP,肝总灌注量HTP、肝动脉灌注指数HPI,最终结果取4个层面的平均值。（4）组织学检查:18F-FDG PET/CT扫描完成后,经耳缘静脉注入过量3%戊巴比妥钠将兔处死,取瘤组织行病理学及免疫组织化学检查。10%福尔马林固定,石蜡封闭,制成病理切片。采用武汉博士德兔抗兔GLUT1、小鼠抗兔PCNA（工作浓度1:160）与长臂生物素标记山羊抗兔IgG（用于GLUT1）、长臂生物素标记山羊抗小鼠IgG（用于PCNA）、链酶亲和素-生物素酶复合物（strept avidin-biotincomplex,SABC）法检测蛋白表达。采用石蜡切片微波修复抗原染色程序。结果判读:（1）判读指标为表达指数,即阳性表达细胞数与镜下细胞总数的比值。每张切片至少观察5个以上高倍视野,每个视野计数100个肿瘤细胞,以平均每100个肿瘤细胞中核染色阳性细胞数计算阳性细胞百分率,即表达指数。GLUT1、PCNA表达指数分别用GLUT1、PCNA表示。肿瘤外正常肝组织按每100个肝脏细胞中染色阳性细胞数计算。（2）判读标准:GLUT1表达,细胞膜/浆呈现棕黄色染色的细胞为阳性细胞;PCNA表达,细胞核呈现棕黄色染色的细胞为阳性细胞。阳性对照:采用已知卵巢癌标本作阳性对照,全部表达阳性。阴性对照用缓冲液代替一抗,全部阴性。（5）统计学分析:结果以平均值±标准差表示。肿瘤与周围正常肝SUV值的比较采用t检验。用Spearman等级相关分析判断SUV值与GLUT1及PCNA表达指数的相关性。以线性相关来分析数据分析肿瘤中HBF与SUV的关系。应用SPSS12.0软件,P＜0.05认为有意义。结果（1）肝VX2瘤在PET图像上浓聚明显,与周围正常肝组织对比良好,在CT图像上呈低密度,在融合PET/CT图像上显影清晰,定位明确。肿瘤与周围正常组织之间SUV值差异有显著性（t值为3.991,P＜0.01）;肿瘤SUV值是周围正常组织的1.8倍。（2）肿瘤GLUT1、PCNA表达指数与相应部位SUV值显著相关,r值分别是0.794和0.867,P＜0.01。（3）在少血供的肿瘤核心中:（a）平均HBF从开始的225.12ml/min·100g±16.03（标准差）降到研究结束的113.34 ml/min·100g±50.18（P＜0.05）;（b）在同一时期平均SUV从1.78g/ml±0.49增加到2.86g/ml±1.03（P＜0.05）。结论PET/CT成像可以清晰显示肝VX2瘤,可用以评价肝VX2瘤。18F-FDG PET/CT成像可以清晰显示肝VX2瘤,可用以评价肝VX2瘤。肝VX2瘤中18F-FDG吸收与GLUT1、PCNA的表达存在着良好的相关性;SUV值反映了肿瘤的代谢、增殖,可以反映肿瘤的恶性程度。在生长着的肝肿瘤中,肝肿瘤HBF与葡萄糖的利用不对称。
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