常用中药成分对药物代谢酶CYP3A4活性的影响

论文摘要

药物间相互作用（drug-drug interaction）通常指某种药物作用时间或强度因此前或同时服用其他药物对其体内过程方面的影响发生可以量化的改变,继而表现出该药物药效和/或毒性的变化。随着联合用药,尤其是化学合成药物与中药等传统药物合用的普遍增加,药物间相互作用在世界范围内对医疗保健系统提出了挑战。人细胞色素P450酶CYP3A4（Cytochrome P450 3A4,CYP3A4）约占人肝微粒体中CYP酶总量的30%,肠道中CYP酶的70%,是最重要的药物代谢酶。参与了大约50%的临床药物的代谢,有相当数量的药物不良反应与之相关。熟知的例子包括:因为服用St John’s Wort诱导了肠道中CYP3A4的表达,造成环孢素A疗效下降,使肝、肾移植病患发生排斥反应;以及葡萄柚汁中成分对CYP3A4抑制而与众多临床药物间发生的相互作用。了解CYP3A4相关的药物相互作用对临床合理用药具有重要意义。本实验采取人重组肝微粒体酶rCYP3A4与被检测药物及探针药物米达唑仑体外共孵育系统,通过测定探针药物代谢产物生成速率的变化表征中药成分对rCYP3A4活性影响的方法,共检测了226种常见中药成分（其中197种为2005年版中国药典一部规定的指标成分）对rCYP3A4活性的影响。结果显示12种化合物（蟾毒灵、甘草次酸、藜芦胺、欧前胡素、青蒿素、去氢木香内酯、土木香内酯、原人参二醇、紫堇灵、百秋里醇、淫羊藿次苷II、红景天素）对rCYP3A4有抑制作用,IC50值范围为4.61到14.52μM。为进一步验证筛选出的中药成分在体内对CYP3A4的作用,分别测定了蟾毒灵、甘草次酸对大鼠体内cyp3a4的影响。取36只大鼠,随机分为6组,组1、2灌胃给予0.5%羧甲基纤维素钠;组3、4灌胃给予蟾毒灵10 mg/kg;组5、6灌胃给予甘草次酸30 mg/kg。组1、3、5给药后60 min静脉给予探针药物米达唑仑5 mg/kg,组2、4、6给药后15 min灌胃给予米达唑仑10 mg/kg。分别于给予米达唑仑后5、10、20、30、60、90、120、180、240、360、450 min采集血样。结果显示,给药后,蟾毒灵组和甘草次酸组2种途径给药的米达唑仑的代谢参数,包括AUC（iv、ig）、t1/2（iv、ig）、CL（iv）、Cmax（ig）,与空白对照组相比均产生显著性差异;相应的米达唑仑代谢产物1-羟基米达唑仑的AUC（iv、ig）也显著性降低,提示蟾毒灵及甘草次酸与其他经CYP3A4途径代谢的药物合用时可能产生药物间相互作用。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 缩略词表
• 第一章 前言
• 第二章 中药成分对rCYP3A4 活性影响的初步筛选
• 一、材料与仪器
• 二、实验设计及方法
• 三、结果
• 第三章 中药成分对rCYP3A4 活性抑制的强弱：IC50值计算
• 一、材料与仪器
• 二、实验设计及方法
• 三、结果
• 第四章 中药成分对rCYP3A4 活性抑制作用强弱和作用类型判断:[I] /Ki值测定
• 一、材料与仪器
• 二、实验设计及方法
• 三、结果
• 第五章 中药成分对CYP3A4 活性影响的体内验证实验
• 一、材料与仪器
• 二、实验设计及方法
• 三、结果
• 第六章 结果讨论
• 综述
• 参考文献
• 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明
• 致谢