论文摘要
良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是男性老年人的常见病和多发病之一，常使用a1受体阻断药进行药物治疗。这些药物通过阻断前列腺、尿道和膀胱颈的a1受体，抑制上述部位平滑肌的过度收缩，降低尿道阻力，改善尿道梗阻症状。在治疗BPH的同时，a1受体阻断药对心血管系统的副作用如低血压和头晕等，在一定程度上限制了该类药物的临床应用。因此开发对下尿路具有高选择性的a1受体阻断药具有重要的临床意义。近年来，人们逐渐认识到开展手性药物研究的重要性，有目的地寻找选择性高、疗效强、不良反应少的单一对映体药物成为新药研究的发展方向之一。目的：观察多沙唑嗪对映体对大鼠离体心房肌和心室肌功能的影响，对豚鼠离体气管平滑肌收缩和舒张功能的影响。方法：制备大鼠离体左心房、右心房、右心室肌条标本。对于心房标本，累积给予3、10、30μmol·L-1多沙唑嗪对映体。对于右心室标本，非累积给予3、10、30μmol·L-1多沙唑嗪对映体，观察多沙唑嗪对映体对心率和心肌收缩力的影响。制备豚鼠离体气管环，加入30μmol·L-1多沙唑嗪对映体后，累积给予卡巴胆碱或异丙肾上腺素，观察多沙唑嗪对映体对离体气管环静息张力、卡巴胆碱诱发收缩反应以及异丙肾上腺素诱发舒张反应的影响。结果：1多沙唑嗪对映体对大鼠离体右心房心率的作用在3和10μmol·L-1浓度范围内，右旋多沙唑嗪使28％的实验标本发生停搏反应，消旋多沙唑嗪使7％的实验标本发生停博反应，左旋多沙唑嗪未诱发停搏反应。右旋多沙唑嗪(3、10、30μmol·L-1)浓度依赖性地减慢大鼠离体右心房心率，30μmol·L-1时大鼠心率减慢35.7±21.2％。消旋多沙唑嗪(10、30μmol·L-1)显著减慢大鼠离体右心房心率，30μmol·L-1时大鼠心率减慢15.7±22.6％。左旋多沙唑嗪(3、10、30μmol·L-1)对大鼠离体右心房心率无影响。2多沙唑嗪对映体对大鼠离体左心房收缩力的作用左旋多沙唑嗪(3、10、30μmol·L-1)浓度依赖性地增强大鼠离体左心房心肌收缩力，30μmol·L-1时大鼠左心房心肌收缩力增强50.4±19.7％。相反，右旋多沙唑嗪(3、10、30μmol·L-1)浓度依赖性地抑制左心房心肌收缩力，30μmol·L-1时大鼠左心房心肌收缩力被抑制60.5±17.4％。消旋多沙唑嗪(3、10、30μmol·L-1)亦浓度依赖性地抑制左心房心肌收缩力，30μmol·L-1时大鼠左心房心肌收缩力被抑制45.7±18.4％。3多沙唑嗪对映体对大鼠离体右心室肌收缩力的作用左旋多沙唑嗪(3、10、30μmol·L-1)对大鼠右心室肌收缩力无显著影响。右旋多沙唑嗪和消旋多沙唑嗪(3、10、30μmol·L-1)浓度依赖性地抑制右心室肌收缩力，30μmol·L-1时右旋多沙唑嗪和消旋多沙唑嗪分别抑制大鼠右心室收缩力87.6±6.2％和70.9±10.2％。4多沙唑嗪对映体对对豚鼠离体气管平滑肌静息张力的影响消旋多沙唑嗪、右旋多沙唑嗪和左旋多沙唑嗪30μmol·L-1，对豚鼠离体气管平滑肌的静息张力无显著影响。5多沙唑嗪对映体对卡巴胆碱诱发豚鼠离体气管环收缩反应的影响与对照组相比，左旋多沙唑嗪30μmol·L-1使卡巴胆碱收缩反应的Emax明显增大，但卡巴胆碱的EC50未发生明显改变。6多沙唑嗪对映体对异丙肾上腺素诱发豚鼠离体气管环舒张反应的影响与对照组相比，左旋多沙唑嗪、右旋多沙唑嗪和消旋多沙唑嗪30μmol·L-1对异丙肾上腺素诱发的舒张反应无影响。结论：消旋多沙唑嗪在3～10μmol·L-1浓度范围内可诱发大鼠离体心脏停搏，并显著抑制大鼠心室肌的收缩力；消旋多沙唑嗪的心脏毒性作用与其光学异构体右消旋多沙唑嗪有关；同浓度的左旋多沙唑嗪未诱发心脏毒性反应。左旋多沙唑嗪30μmol·L-1使卡巴胆碱收缩豚鼠离体气管平滑肌的Emax增强，但不影响卡巴胆碱与受体的亲和力(EC50)；消旋多沙唑嗪、左旋多沙唑嗪及右消旋多沙唑嗪30μmol·L-1对异丙肾上腺素诱发的舒张反应无影响。