论文摘要
卡维地洛（Carvedilol）是一新型具有多种药理作用的β受体阻断剂,非选择性阻断β受体及选择性阻断al受体。卡维地洛的β阻断和血管扩张作用可以产生协同降压效应,消除由β阻断引起的外周血管收缩和应用一般血管扩张剂引起的水钠潴留等不良反应。动物实验表明卡维地洛在低浓度时是β1和al阻断剂,高浓度时是钙通道拮抗剂。卡维地洛对高血压、心绞痛、充血性心力衰竭（Ⅱ到Ⅲ级）有明显疗效,对高血压伴心肾功能不全和糖尿病较安全。与普萘洛尔比较有用量较小、疗效好、副作用少的优点。在治疗心血管病方面有广阔的应用前景。卡维地洛结构中有一个手性碳原子,存在（R）-和（S）-两个对映体,临床上以消旋体给药。两个对映体药理作用大不相同,即（S）-卡维地洛的β受体阻断活性大约是（R）-卡维地洛的200倍,而两者的a阻断活性相当。因此研究其人体代谢的立体选择性具有临床意义。卡维地洛是降血压药物,服药的大多是中老年人群,他们在服药的同时很可能会同时服用其他药物。在高血压患者中,只有30%的患者仅用1种药物可使血压控制到目标水平,而70%的患者需要联合应用2种或以上药物才能使血压获得理想控制。因此研究代谢性药物相互作用对临床安全用药有非常重要的指导意义。本文旨在研究卡维地洛体外代谢的立体选择性和药物相互作用,探讨体外代谢立体选择性以及卡维地洛与其他化学药合用的安全合理性。1.手性衍生化HPLC法研究卡维地洛体外代谢的立体选择性目的:研究卡维地洛在人肝微粒体中葡醛酸化反应的立体选择性。方法:卡维地洛葡醛酸结合物的结构经β-葡萄糖醛酸苷酶水解,LC-MS-MS,以及5种人重组UGTs代谢鉴定。用GITC柱前衍生化,以（S）-普罗帕酮为内标的RP-HPLC法测定卡维地洛对映体葡醛酸化酶动力学参数。结果:LC-MS-MS和β-葡萄糖醛酸苷酶水解的结果都表明观察到的两个代谢峰是葡醛酸结合物。五种人重组UGTs代谢的结果表明,两个葡醛酸结合物的结合方式是O-结合的可能性较大。经回归分析,（S）-卡维地洛和（R）-卡维地洛的Km和Vmax值分别是118±44μmol·L-1,2500±833pmol/min/mg蛋白和24+7μmol·L-1,953±399pmol/min/mg蛋白。结论:酶动力学结果表明人肝微粒体中卡维地洛对映体葡醛酸化反应存在显著的立体选择性,这为阐明卡维地洛立体选择性药动学的机理提供了实验支持。2.卡维地洛与一些常用化学药的相互作用研究目的:研究卡维地洛与一些常用化学药的代谢性相互作用,为临床合理用药提供科学依据。方法:选择一些临床上可能合用的药物与卡维地洛共孵育。选择的药物有:尼群地平等16种降血压药,格列本脲等4种降血糖药,辛伐他汀等6种抗高血脂药,阿司匹林,酮洛芬等8种解热镇痛、抗炎镇痛药,盐酸胺碘酮等3种抗心律失常药,奥沙西泮等2种抗焦虑药,酮康唑等其它7种药物。观察这些药物对卡维地洛葡醛酸化代谢的影响,测定IC50或Ki值。结果:在研究的46种药物中,4种二氢吡啶类药物和2种他汀类药物,即,非洛地平,拉西地平,尼莫地平,尼群地平,辛伐他汀和洛伐他汀对卡维地洛葡醛酸化代谢均有较强的体外抑制作用,测得的Ki值在0.65-63.48μmol·L-1之间。这6种药物对卡维地洛葡醛酸结合物M1的K真值均低于对M2的Ki真值,对M1的抑制作用强于对M2的抑制作用。其中拉西地平对M1和M2的抑制作用最强,Ki值分别约0.65μmol·L-1和6.44μmol·L-1。另外就尼群地平对卡维地洛代谢的抑制机制作了初步研究,应用SigmaPlot的酶动力学模块发现尼群地平对M1和M2的抑制类型较符合混合抑制机制。结论:四种二氢吡啶类药物和两种他汀类药物对卡维地洛的葡醛酸化代谢有较强的体外抑制作用,在与卡维地洛联合用药时应引起注意。其抑制作用机制值得进一步研究。