注射用蟾酥固体脂质纳米粒给药系统的研究

论文摘要

全身化疗和激素治疗可能是某些肿瘤的根治手段，作为手术和放射治疗的辅助性治疗，全身治疗也是一个重要的治疗方法。但化疗（包括使用化学药、中药及天然药物）存在一些不良反应甚至还带来毒性问题。市售抗肿瘤产品蟾酥注射液在临床上使用广泛，但也存在血管刺激性不良反应，另外还有其抗肿瘤作用不明显等缺点。为解决此问题，设计以固体脂质纳米粒为药物的载体，希望能改善该药的血管刺激性，并提高其在肿瘤部位的分布。 对以山嵛酸甘油酯（ATO，Glyceryl behenate）为主要载体材料的固体脂质纳米粒（SLN，solid lipid nanoparticles）做安全性评价，探讨其作为静脉给药系统的可能性。结果表明ATO用于静脉注射SLN具安全性、有效性、可控性。 建立了蟾酥中华蟾酥毒基、脂蟾毒配基的检测方法，对蟾酥提取物（Cs）中华蟾酥毒基、脂蟾毒配基的油水分配系数（P）等主要理化性质进行了研究，采用高剪切—均质法、高压均质（热—均质法，冷—均质法）、超声法制备了蟾酥固体脂质纳米粒（Cs-SLN），并用平均粒径、包封率对其进行了评价。结果华蟾酥毒基、脂蟾毒配基在水和基质中的两相比P（ATO／水）为146.1±0.56ml／g，华蟾酥毒基、脂蟾毒配基的脂溶性较大，可选用ATO作为载体材料制备Cs-SLN。选择冷—均质法为制备Cs-SLN的方法。 以冷-均质法制备Cs-SLN，以平均粒径、包封率、载药量及总评“归一值”为考察指标，采用星点设计考察辅料ATO用量、注射用大豆磷脂用量、泊洛沙姆188用量3因素对制备工艺的影响，对结果进行多元线性和二项式拟合，并用效应面法进行预测分析以选取最佳工艺条件。从复相关系数上看，各指标二项式拟合方程均优于多元线性回归方程，根据优化工艺制得Cs-SLN的平均粒径为71.5nm、包封率为92.45％、载药量为5.26％。 以外观、色泽、再分散性为指标，考察了不同工艺条件对Cs-SLN冻干针剂重建的影响，对冻干工艺参数进行了优化，并对Cs-SLN冻干针剂的进行了研究。结果5％乳糖和5％葡萄糖显示了优良的保护作用和再分散性，优化的冻干工艺为：-45℃预冻10小时，升温至-30℃维持6小时，再升温至-10℃维持3小时，

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 第一部分 固体脂质纳米粒的注射可行性研究
• 1 山嵛酸甘油酯固体脂质纳米粒的药学研究
• 1.1 山嵛酸甘油酯固体脂质纳米粒的制备
• 1.2 山嵛酸甘油酯固体脂质纳米粒的稳定性研究
• 2 山嵛酸甘油酯固体脂质纳米粒的安全性评价
• 2.1 山嵛酸甘油酯固体脂质纳米粒的急性毒性研究
• 2.2 山嵛酸甘油酯固体脂质纳米粒的刺激性、过敏性、溶血性研究
• 3 讨论与结论
• 3.1 稳定性考察指标
• 3.2 辅料安全性评价方法
• 第二部分 蟾酥固体脂质纳米粒处方前研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要仪器
• 1.2 药品与试剂
• 2 方法与结果
• 2.1 体外HPLC测定方法的建立
• 2.2 纳米粒的包封率、载药量测定
• 2.3 华蟾酥毒基、脂蟾毒配基在两相中的分配比
• 2.4 不同制备方法对纳米粒的影响
• 3 讨论与结论
• 3.1 体外HPLC测定方法的选择
• 3.2 包封率的测定方法
• 第三部分 蟾酥固体脂质纳米粒制备工艺的优化
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 Cs-SLN制备
• 2.2 粒径测定
• 2.3 包封率及载药量的HPLC测定
• 2.4 优化试验
• 2.5 工艺验证
• 2.6 单粒子光学传感技术在制备工艺中粒径控制的应用
• 3 讨论与结论
• 3.1 大豆磷脂的作用
• 3.2 泊洛沙姆188的作用
• 3.3 动态光散射技术与单粒子光学传感技术的区别
• 3.4 单粒子光学传感技术使用中应注意问题
• 3.5 动态光散射技术与单粒子光学传感技术的联合使用
• 第四部分 蟾酥固体脂质纳米粒冻干工艺及其体外释药机制的研究
• 1 材料与仪器
• 2 方法及结果
• 2.1 Cs—SLN冻干针剂处方
• 2.2 冻干工艺建立
• 2.3 Cs-SLN冻干针剂的质量评价
• 2.4 Cs-SLN冻干针剂初步稳定性研究
• 2.5 Cs-SLN冻干针剂体外释药及其机制的研究
• 3 讨论与结论
• 3.1 Cs-SLN的稳定性问题及解决办法
• 3.2 关于Cs-SLN冻干针剂释放度测定方法的选择
• 3.3 Cs-SLN冻干针剂中Cs与ATO的存在形式及体外释药规律
• 第五部分 蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂体内药物动力学研究
• 1 仪器与材料
• 2 试药与动物
• 3 方法和结果
• 3.1 华蟾酥毒基、脂蟾毒配基的HPLC测定
• 3.2 大鼠体内药代动力学试验设计
• 3.3 大鼠体内药代动力学试验
• 3.4 药物动力学参数计算和统计分析
• 3.5 讨论与结论
• 第六部分 蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂小鼠体内分布的研究
• 1 仪器、试药与动物
• 1.1 主要仪器
• 1.2 试剂与实验动物
• 2 方法与结果
• 2.1 生物样品中华蟾酥毒基、脂蟾毒配基的HPLC测定方法
• 2.2 静注Cs～SLN冻干针剂小鼠体内分布试验设计
• 2.3 生物样品中华蟾酥毒基、脂蟾毒配基的HPLC测定方法认证结果
• 2.4 Cs-SLN冻干针剂在小鼠体内分布结果
• 3 讨论与结论
• 3.1 关于血浆及各器官中华蟾酥毒基、脂蟾毒配基的测定方法
• 3.2 关于Cs-SLN冻干针剂和Cs-In溶液剂小鼠体内分布的比较研究
• 3.3 关于固体脂质纳米粒体内靶向性评价指标
• 第七部分 蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂安全性初步评价
• 1 蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂的急性毒性研究
• 2 蟾酥固体脂质纳米粒冻干针剂的刺激性、过敏性、溶血性研究
• 2.1 刺激性试验
• 2.2 过敏性试验
• 2.3 溶血试验
• 3 讨论与结论
• 3.1 刺激性试验
• 3.2 小结
• 结论与展望
• 主要参考文献
• 致谢
• 在读期间公开发衰的学术论文、专若及科研成果
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