（陕西中医药大学第二临床医学院陕西咸阳712000陕西中医药大学第二附属医院妇产科陕西咸阳712000）
摘要：胎膜早破作为产科常见并发症，其国内外发生率近年有增长趋势。胎膜早破的发病因素至今虽未完全明确，但一般认为是多因素造成的。本文将胎膜早破发生的多种相关因素，包括生殖道病原微生物上行感染，不良孕产史，宫腔与胎膜因素中宫腔压力大、胎膜受力不均，多种营养因素缺乏，炎性细胞因子表达及其他妊娠期相关方面的因素进行分析整理研究。近年来，随着分子医学研究的深入，发现胎膜早破与基质金属蛋白酶(MMPs)、细胞凋亡也具有一定相关性，对胎膜早破的研究逐渐成为热点课题。本文就目前国内外热点研究中胎膜早破相关因素的进展作一综述。
关键词：胎膜早破；相关因素；研究进展
Abstract：Prematureruptureofmembranes,asacommonobstetriccomplications，theincidenceofithasagrowthtrendathomeandabroadinrecentyears.Althoughtheriskfactorsofprematureruptureofmembranesisnotyetcompletelyclear,peopledeemthatitiscausedbymorefactors.Thisarticlestudiesthatthediseaserelatedtomultiplefactors,includingpathogensinfectionuplinkwithGenitaltract,adversematernalhistoryofuterine,cavitypressureandmembranesbecomeuneven,avarietyofnutritionalfactorsdeficiency,cytokineexpressionandotherfactorsingestationperiod.Forthepastfewyears,Withtheincreasinglyresearchofthemolecularmedicine,peoplefoundthatprematureruptureofmembranesalsohasacertaincorrelationwiththematrixmetalloproteinases(MMPS)andapoptosis.Thereserchofprematureruptureofmembranesbecomeahottopic.Itisareviewaboutadvancesinresearchonrelevantfactorsofprematureruptureofmembranesathomeandabroadinthispaper.
Keywords：Prematureruptureofthemembranes;Relevantfactors;Theresearchprogress
[中图分类号]R816.91[文献标识码]A文章编号：
胎膜早破是围产医学研究的重要内容之一。由于胎膜早破易发生早产，胎儿窘迫，脐带脱垂，难产，胎盘早剥等严重并发症，处理不当会影响母婴健康，干扰妊娠结局，可导致围产期患病率和死亡率的明显提高，是新生儿发病率和死亡率增加的一个重要原因，一直是产科关注的焦点问题。引起胎膜早破的因素很多，常是多因素相互作用的结果，多与胎膜本身结构，感染和机械力学有关。近年来，国内外学者对胎膜早破的病因进行了大量的分析研究，在细胞和分子方面取得一定进展，但其确切的病因至今尚未完全清楚.因此，应对胎膜早破予以足够重视，找出胎膜早破发生的相关因素，可为预防和避免胎膜早破的发生，减少母儿并发症，保障母婴安全提供科学依据。
1胎膜早破的概念及发生率
1.1概念
胎膜早破(prematureruptureofthemembranesPROM)是临产前发生胎膜破裂，包括足月胎膜早破(termprematureruptureofmembranes，tPROM)和未足月胎膜早破(pretermprematureruptureofmembranes，pPROM)。发生在孕37周后者称为足月胎膜早破。PPROM指在妊娠20周后，未满37周胎膜在临产前发生的胎膜破裂。
1.2胎膜早破发生率
胎膜早破国内报道发生率为2.7%-7%，国外为5%-15%.未足月胎膜早破报道发生率约为2%-3.5%，足月胎膜早破发生率为10%。单胎妊娠未足月胎膜早破的发生率为2%-4%[1]。PPROM占所有早产患者的30%，并且与10%的胎儿死亡有关，其在发达国家与低中等收入的发生率相似，只是发达国家多与孕产妇和新生儿的发病率和死亡率有关[2]。
2.胎膜早破相关因素
胎膜主要由绒毛膜和羊膜组成。胎膜外层为绒毛膜，内层为羊膜，羊膜的致密层含有间质胶原Ⅰ.Ⅲ.Ⅴ.Ⅵ，维持羊膜张力，防止破裂。羊膜能合成内皮素，甲状腺相关蛋白，参与血管张力的调节。若胎膜本身的结构及缺陷导致弹性、强度不足，细胞外基质不明原因的降解是胎膜破裂的最主要机制。
常见的引起胎膜早破的因素有感染，不良孕产史，宫腔压力大，胎膜受力不均，营养因素，酶与细胞因子等，疾病的发生与多种因素相互作用有关。常见因素仍是感染。
2.1感染
胎膜早破的病因与生殖道病原微生物上行性感染密切相关[3]，正常阴道内有病原体寄居形成阴道正常微生物群，虽然阴道内有多种细菌存在，但由于阴道与正常菌群之间形成生态平衡并不致病，阴道微生物环境一旦被打破或外源病原体侵入，即可导致炎症发生。慢性炎症和急性炎症可导致自分泌和旁分泌失去平衡和细胞因子的释放。病原微生物感染后，细菌可以产生胶质酶，蛋白酶等降解胎膜的胶原及相关蛋白，使羊膜抗张能力下降，在前列腺素的作用下使胎膜发生破裂。胎膜破裂后，胎膜的屏障作用消失，细菌可直接经阴道、宫颈口进入羊膜腔，还可导致绒毛膜羊膜炎，影响胎儿心率变化。病原微生物可减少宫颈IgA和IgG的活性，使粘蛋白酶活性增加，粘液量减少，易于发生胎膜早破[4]。ShikhaRani报道认为抗生素的应用后，引起阴道菌群失调，易致感染，可引起胎膜早破[5]。
相关研究表明，微生物入侵，特别是生殖道支原体感染，可以导致胎膜早破[6]。解脲支原体是引起生殖道感染的一个重要条件致病菌，其主要在生殖道上皮细胞，产生毒性代谢产物，其细胞膜上有磷脂酶，可分解宿主细胞膜的磷脂，这些可使胎膜发生破裂。胎膜在分娩发动上有一定作用，因本身含有多量花生四烯酸，且含有能催化磷脂转化成游离花生四烯酸。细菌性阴道病，沙眼衣原体感染也可引起胎膜早破[7.8]。当孕妇感染沙眼衣原体后，激活单核巨噬细胞，并促进胎膜上花生四烯酸的转化，引起继发性感染，细胞毒性作用而引发胎膜破裂。与胎膜早破有关的病原体还有B族溶血性链球菌、生殖支原体、弓形虫、淋球菌及某些厌氧菌。
2.2不良孕产史
引产史，早产史，流产史的孕妇比无不良孕产史的孕妇发生胎膜早破的概率增加约3倍，多次流产史与早产胎膜早破密切相关[7]，随着流产次数的增多而风险增加。进行流产，引产可损伤宫颈，导致宫颈功能不全进而引发感染，使孕产妇出现早产胎膜早破。一组临床研究表明，观察组83人，引产、流产分布率为25.3%[9]，由于其机制不详，可能与分娩的动因增大有关。
2.3宫腔与胎膜
2.3.1宫腔内压力增大
随着辅助生殖技术的发展，促排药物，体外受精-胚胎移植的应用，双胎妊娠发生率逐年增多，已经成为人群中胎膜早破发生的危险因素[10]。双胎，多胎妊娠期，分娩期风险高，疾病发生率高，其与羊水过多及巨大儿一样，均使宫腔内压力增大，胎膜自身结构发生变化，覆盖于宫颈内口的胎膜则较易发生破裂。一项临床研究资料表明：双胎孕产妇并发症中最高的是PPROM,可见在双胎妊娠中，预防和治疗的关键是PPROM[11]。
2.3.2胎膜受力不均
胎位异常，如臀位，横位均易引起胎膜早破，其与头盆不称均使胎先露部不能衔接，前羊膜囊受力不均而引起胎膜早破。在头位难产中如胎头高直位、枕后位、前不均倾位、骨盆狭窄及面先露均可能因头的仰伸或头盆不称，以致先露不衔接或衔接不良而发生胎膜旱破;另因宫颈结构先天性薄弱，宫颈机能不全,宫颈进行锥形切除可使胎膜接近阴道，也可使受压不均，或因缺乏宫颈粘液保护易致感染，导致胎膜早破。
2.4孕妇营养
妊娠期妇女的营养问题越来越受到关注，近些年，随着生活水平提高，育龄妇女中体重增加过多，肥胖和超重导致的胎膜早破也在增加，当然孕期体重增加不足也会引起胎膜早破，考虑与微量元素和维生素有关，如铜是体内多种酶的辅基，也是赖氨酰氧化酶的金属辅酶。赖氨酸氧化酶(lysyloxidase)是胶原纤维发育成熟的关键酶，能催化弹性蛋白中赖氨酸残基和胶原中肽基-赖氨酸残基的形成，从而启动胶原纤维间交联的形成。缺铜使该酶受到抑制，胎膜脆性增加，易引起胎膜早破。维生素C与胶原蛋白的合成有关，它既能减少脂质过氧化物产生，又能促进其利用，其抗氧化作用也可以抵御自由基对细胞的损害，缺乏可使胎膜抗张能力下降。锌是含锌金属酶和锌指蛋白的重要组成成分，也是重要的免疫调节剂，生长辅助因子，在胶原纤维的合成方面起作用。总之，应该在孕期增加营养，补充足量的维生素、铜、锌等营养素，可预防胎膜早破发生。2.5酶与细胞因子
基质金属蛋自酶(matrixmetalloproteinaseMMPs)是一组蛋白酶，具有许多共同生化性质，参与降解包括骨在内的全身各种组织细胞外基质。研究表明炎症可引起基质金属蛋白平衡失调，几乎所有的MMPs与感染均存在一定的相关性，即患者感染时，释放许多炎症因子，使诱导产生MMPs，降解细胞外基质。研究也发现，MMP-9阳性信号表达于绒毛膜细胞的细胞质和羊膜上皮细胞，且在PPROM和PROM中有不同程度的表达，这表明MMP-9是降解胎膜的重要物质[12]。IL-6由滋养细胞产生，当有炎症时可诱发宫缩，引起分娩发动。IL-8可能促进MMPs的分泌。IL-18也是近年来的一个重要发现，它能诱导免疫细胞释放TNF-r等细胞因子。IL-18含量比早产和足月产患者显著增高。胎膜早破患者羊水中IL-18含量相对较高;并且胎膜早破患者其绒毛膜羊膜上有Caspase8及Fas的显示[13]。TNF-a可降解细胞外基质，是胎膜早破的重要促发因子。总体表明细胞因子在胎膜早破发生机制中至关重要，其中以IL-6、IL-8、IL-18、TNF-a等与孕产妇胎膜早破的发生连接紧密。孕妇胎盘胎膜组织中TLR-2与MMP-2[14]表达的增多可能促进了足月胎膜早破的发生。目前胎膜早破易感基因的探讨也是一个国内外研究的热点,对其研究已经在分子层面[15]。2.6其他
流行病学研究发现，胎膜早破有家族聚集性，在不同种族人群中的发病率不同，这些差异说明遗传因素在胎膜早破的发生中也起重要作用。胎膜的形态学和生物化学过程表明过度的细胞凋亡可影响胶原合成及细胞外基质沉积，局部胎膜组织变脆、变薄，最终导致胎膜破裂。研究表明Cx43在胎膜组织中表达的减少，可能协同细胞凋亡在PROM发生的过程中起着重要作用[16]，可见细胞凋亡与PROM的发生密切相关。妊娠期并发症如妊娠期高血压，妊娠期糖尿病，妊娠期肝内胆汁淤积症在影响胎膜胶原分解代谢方面有一定影响。也有报道称妊娠期炎症性肠病使胎膜早破发生危险性增加[17]。近1/3的早产也与胎膜早破有关[18]。与环境有关的因素中，有妊娠期居住地中有害物质(苯和甲醛)及被动吸烟，可以增加发生胎膜早破的危险。羊膜穿刺不当，年轻女性不必要的阴道镜治疗[19]，频繁妊娠晚期性生活，人工剥膜等均有可能是胎膜早破的相关因素。此外，胎膜早破与居住生活环境有关[20]，考虑由于家庭环境好，文化层次高的孕产妇多注重产检及孕期保健，心理调节能力较好，胎膜早破的发生率也较低，因此做好定期产前检查，孕期保健，心理干预也至关重要。
3结语综上所述，胎膜早破发生后对母亲、胎儿、新生儿都会带来极高的风险，而且其相关因素众多，发病机制较为复杂，目前虽已取得较大进展，但尚未被完全揭示。大部分正常胎膜破裂都发生在临产后，胎膜早破发生后，产妇及其家属往往感到措手不及，就诊后随着各种风险包括感染、手术产几率的增加等都不利于产妇妊娠期的身心健康。本文从感染，不良孕产史，宫腔压力大，胎膜受力不均，营养缺乏，酶与细胞因子表达等多种因素对其进行分析总结后可知：恰当处理好胎膜早破，作为医务人员，我们应做好对孕妇的宣教工作，重视孕前，产前检查，加强孕期营养和保健，尽量减少胎膜早破的发生，积极预防，尤其是要加强妊娠期泌尿生殖道感染的防治，尽可能减少各种并发症的发生，提高新生儿存活率，进行规范统一的干预方案也将成为今后围产期安全的重要研究领域。
参考文献:
[1]谢幸苟文丽主编.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:133^135.
[2]LiuL,JohnsonHL,CousensS,etal.Global,regional,andnationalcausesofchildmortality:anupdatedsystematicanalysisfor2010withtimetrendssince2000.Lancet.2012;379(9832):2151-2161.
[3]KeelanJA.AuthorinformationPharmacologicalinhibitionofinflammatorypathwaysforthepreventionofpretermbirth.JReprodImmunol,2011，88(2):176-184.
[4]VanTeeffelenAS,VanderHamDP,OeiSG,etalTheaccuracyofclinicalparametersinthepredictionofperinatalpulmonaryhypoplasiasecondarytomidtrimesterprelabourruptureoffetalmembranceameta-analysis[J].EurJOBstetGynecolReproclBio1,2010,148(1):3一12.
[5]ShikhaRani.Vaginalflorainpretermprematureruptureofmembranesandtheirsensitivitytocommonlyusedantibiotics.AsianJournalofMedicalSciences.2014,5(4):58-60.
[6]KacerovskyM,PavlovskyM,TosnerJ.Pretermprematureruptureofthemembranesandgenitalmycoplasmas.ActaMedica,2009,52(3):117-200.
[7]XiaH,LiX,LiX,etal.TheclinicalmanagementandoutcomeoftermprematureruptureofmembraneinEastChina:resultsfromaretrospectivemulticenterstudy.
IntJClinExpMed.2015;8(4):6212-7
[8]GhiasiM,FazaeliH,KalhorN,etal.AssessingtheprevalenceofbacterialvaginosisamonginfertilewomenofQomcity.IranJMicrobiol.2014;6(6):404–408.
[9]曹秀贞,张丽菊,易为等.足月胎膜早破产妇相关因素及对母婴结局的影响[J],中华医院感染学杂志，2015,25（12）：2859-2861.
[10]G??menA,Güven?,Ba?ciS,etal.ComparisonofmaternalandfetaloutcomesofIVFandspontaneouslyconceivedtwinpregnancies:threeyearexperienceofatertiaryhospitalIntJClinExpMed.2015;8(4):6272–6276.
[11]李莉,向川蓉,土雪燕等.251例双胎妊娠临床分析[J],重庆医学,2014,43(26):3501-3502.
[12]李巧云，童嘉宁.AAT、MMP－9在胎膜早破患者中的表达及意义[J],中国卫生检验杂志2015,25(3):308-312.
[13]何秋敏,王仙荣.细胞因子检测在预测胎膜早破中的意义[J],长江大学学报,2013,10(6):106-108.
[14]郭琦，李巧云，童嘉宁.胎膜中MMP－9、TIMP－1、TIMP－2、TGF－β1表达与胎膜早破的关系[J],广东医学,2014,35(8):1197-1200.
[15]XiucuiLuo,JingPan,LeileiWang,etal.EpigeneticregulationoflncRNAconnectsubiquitin-proteasomesystemwithinfection-inflammationinpretermbirthsandpretermprematureruptureofmembranes,BMCPregnancyChildbirth.2015;15:35
[16]王艳艳,崔世红,程国梅等.Cx43,Bax和Bc12在胎膜早破患者胎膜组织中的表达及意义[J],中国妇产科临床杂志，2009,10（1）:45-48.
[17]BoydHA,BasitS,Harps?eMC,etal.InflammatoryBowelDiseaseandRiskofAdversePregnancyOutcomes.PLoSOne.2015;10(6):e0129567.
[18]SvenCnattingius,MD,PhD;EduardoVillamor,MD,DrPH;StefanJohansson,MD,PhDetalMaternalObesityandRiskofPretermDeliver[J].JAMA.2013;309(22):2362-2370
[19]Al-KalbaniM,PriceJ,ThompsonG,etal.DoesCervicalScreeninginYoungWomenAged20-25YearsLeadtoUnnecessaryandHarmfulInterventions[J].AsianPacJCancerPrev.2015;16(15):6557-9.
[20]PurvitaD,SomnathL,ParnamitaB,etal.Roleofamniosealinprematureruptureofmembranes[J].JObstetGynecoIndia,2011,61(3):296一300.
收稿日期：2015-09-25