论文摘要
目的：从临床实践研究中探索宫颈癌前病变诊断的最佳实用性方案,从分子生物学指标与临床的结合研究中探讨对宫颈癌前病变的最佳处理策略。方法：以实例评价醋酸着色肉眼观察法（visual inspection with acetic acid, VIA）、碘染色肉眼观察法（visual inspection with lugol’s iodine, VILI）对宫颈癌前病变筛查的实用性价值及意义。应用甲基化特意性PCR （methylation-specific polymerase chain reaction, MS-PCR）检测宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）组织中脆性组氨酸三联体（fragile histidine triad, FHIT）基因甲基化状态,应用免疫组化法（Immunohistochemical, IHC）检测FHIT蛋白、survivin蛋白在CIN组织中的表达。分析以上生物学指标与CIN病变的关系。结果：2008年初次筛查2006人,阴道镜活检291例,发现CINⅠ者116例；CINⅡ者34例：CINⅢ者12例,其中包括2例宫颈原位癌（cervical carcinoma in situ, CIS）;宫颈癌（cervical cancer, CC） IA1期2例。VIA和VILI的敏感性分别为98.78%、100%,特异性分别为90.01%、90.01%,阳性预测值分别为46.82%、47.13%,阴性预测值分别为99.88%、100%。2009年初次筛查2003人,阴道镜活检199例,发现CINⅠ者119例；CINⅡ者12例；CINⅢ者13例,其中包括2例CIS。2009年VIA和VILI的敏感性分别为99.31%、100%,特异性分别为94.24%、93.92%,阳性预测值分别为57.20%、56.03%,阴性预测值分别为99.94%、100%。2008年与2009年的阴道镜活检率分别为83.62%（291/348）和77.43%（199/257）,差异不具有统计学意义（P>0.05）。但阴道镜活检者中2009年良性病变的构成比较2008年显著降低,CIN病变的构成比显著升高（P<0.005）。2008年初次筛查人员有1502人于2009年进行了复查,初次筛查人员与复查人员CIN病变的阳性率分别为81.76‰（164/2006）、47.27‰（71/1502）,差异具有高度统计学意义（P<0.005）；对于≥CINⅡ以上的宫颈病变,初次筛查人员与二次复查人员之间的阳性率分别为23.93‰（48/2006）、3.33‰（5/1502）,差异具有高度统计学意义（P<0.005）。Survivin蛋白的阳性表达率及表达强度随CIN级别的升高而升高,survivin在CINⅠ中的阳性率为74.07%,在CINⅡ和CINⅢ中的阳性率均为100%,但在CINⅢ中的表达强度强于CINⅡ,差异显著（P<0.05）。FHIT蛋白呈现表达下降的概率随CIN级别的升高而增大,FHIT蛋白在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ组织中呈现表达下降的概率分别为29.63%（16/54）、45.45%（10/22）和53.33%（32/60）。FHIT基因的甲基化率随CIN级别的升高而有升高趋势,FHIT基因的甲基化率在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ组织中分别为37.04%（20/54）、45.45%（10/22）和48.33%（29/60）。Survivin蛋白的阳性表达率及表达强度与特定基因型的人乳头状瘤病毒（human papillomavirus, HPV）感染相关,在CINⅡ/Ⅲ病变中单一基因型HPV感染较多见的有HPV-16、HPV-33、HPV-58, survivin在HPV-16感染组织中的表达强度最强,在HPV-58感染组织中的表达强度最弱,在HPV-33感染组织中的表达强度居中,差异显著（P<0.01）。Survivin蛋白表达与宫颈细胞的异型性相关,在高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL）组强于低度鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL）组,在LSIL组强于不典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS）组及未见上皮内病变细胞或恶性细胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM）组（P<0.001）。Survivin在病变消退与病变持续、进展的CINⅠ中的阳性率分别为59.38%,95.45%,表达强度分别为（0.59±0.50）分,（1.05±0.38）分,差异显著（P<0.01）。FHIT蛋白表达下降与感染组织中上述HPV基因型及宫颈细胞学形态之间无明显相关性（P>0.05）。FHIT蛋白在病变消退的CINⅠ中表达下降的概率为25%（8/32）,在病变持续和进展的CINⅠ中表达下降的概率为36.36%（8/22）。FHIT基因的甲基化率在单一HPV-33感染的CIN组织中为83.33%（5/6）明显高于单一HPV-16感染的CIN组织,为46.15%（12/26）及单一HPV-58感染的CIN组织50%（3/6）。FHIT基因的甲基化率与宫颈细胞学形态之间无明显相关性（P>0.05）。FHIT基因的甲基化率在病变消退的CINⅠ为25%（8/32）,在病变持续和进展的CINⅠ中为54.55%（12/22）,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：VIA、VILI宫颈癌筛查敏感性好,遗漏重要病变的几率小,提高阴道镜医师的诊断水平,会降低由此引起的过度宫颈活检,是我国绝大多数人最实用的宫颈癌前病变及宫颈癌筛查方法。Survivin蛋白的阳性表达率及表达强度、FHIT蛋白的表达下降率随CIN级别的升高而升高。FHIT基因的甲基化率随CIN级别的升高而有升高趋势。Survivin蛋白的阳性表达、FHIT蛋白的表达下降以及FHIT基因的甲基化可作为判断CIN病变严重程度的参考。FHIT基因的低甲基化状态、survivin蛋白的阴性表达是对CINⅠ病变的逆转具有预测价值的生物学指标,可为CINⅠ的处理策略提供参考。
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