论文摘要
糠酸莫米松(Mometasone Furoate,MF)为糖皮质激素类药物,已上市的糠酸莫米松鼻喷雾剂临床用于治疗过敏性鼻炎,是疗效较好的药物。但由于鼻纤毛的清除作用,药物在鼻黏膜上的滞留时间短、药效不够持久。鉴于此,研发临床疗效更理想的新型糠酸莫米松鼻用制剂具有很好的临床意义和应用前景。即型凝胶(in situ gel)是指以溶液状态制备和给药,使用后因给药部位的生理环境改变而发生相转变,形成凝胶状半固体的制剂。由于其兼备溶液剂与凝胶剂的优点,在药物载体研究领域有广阔的应用前景。本文将糠酸莫米松制备成具有离子敏感特性的鼻用即型凝胶喷雾剂,并对其处方组成、制备工艺、鼻腔刺激性、制剂质量控制、药效学等方面进行了较为全面的研究和考察。第一部分选择去乙酰结冷胶(deacetylated gellan gum,DGG)作为离子敏感型即型凝胶基质。评价了不同浓度DGG溶液流变学特征,证明DGG溶液具有假塑性流体特征,即DGG溶液的粘度随剪切速率的增大呈明显下降趋势。DGG溶液遇到人工鼻液后立即形成凝胶,且形成凝胶的粘度高于溶液粘度。DGG不会被鼻黏液中富含的溶菌酶降解。试验结果初步认为应用0.5%DGG溶液制备离子敏感型即型凝胶制剂最为合适,既具有离子敏感特性,又避免溶液粘度过高给制备及使用带来不便。第二部分以DGG为凝胶基质,采用正交试验筛选了助悬剂黄原胶的比例与润湿剂甘油的比例,并结合主药与鼻黏液的特点,确定糠酸莫米松鼻用即型凝胶喷雾剂的处方与制备工艺。对糠酸莫米松鼻用即型凝胶喷雾剂进行了全面的质量评价,并建立了专属性强、操作简单的高效液相色谱法,用于含量与有关物质的测定。第三部分建立了过敏性鼻炎大鼠药效模型,用以评价糠酸莫米松鼻用即型凝胶喷雾剂的疗效,同时对即型凝胶剂长期使用的安全性以及纤毛毒性进行了评价。大鼠的药效学试验结果表明,糠酸莫米松鼻用即型凝胶喷雾剂与市售的混悬剂相比,可明显降低致敏大鼠的打喷嚏数,且在给药后可维持疗效达9h之久。对制剂的毒性试验结果表明,糠酸莫米松鼻用即型凝胶喷雾剂长期给药对大鼠的鼻腔黏膜无刺激性,对蟾蜍上颚黏膜纤毛运动没有明显影响。第四部分对糠酸莫米松鼻用即型凝胶喷雾剂进行了影响因素、加速稳定性与长期稳定性研究。研究表明,采用市售包装的糠酸莫米松鼻用即型凝胶喷雾剂的稳定性良好,为防止药物受到高温的影响,建议本品的贮存条件为在2℃～25℃保存。综上所述,糠酸莫米松鼻用即型凝胶喷雾剂的制备工艺简单,工艺过程可控,并有良好的重现性,且制剂的质量与稳定性良好。因此糠酸莫米松鼻用即型凝胶喷雾剂有着良好的临床应用前景。