论文摘要
[背景]急性冠脉综合症（ACS）主要病理基础是不稳定粥样斑块破裂，并继发血栓形成。造成斑块不稳定的原因和机制目前尚不明确，多种原因导致斑块局部金属蛋白酶（MMPs）表达增强及细胞凋亡增加可能与此有关。临床研究已经显示甲基羟戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类）、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）够降低心血管事件发生率和患者死亡率，并且与药物本身的降脂、降压作用无关，提示他汀类药物和ARB可能具有稳定斑块的作用。中药通心络用于治疗冠心病、心绞痛疗效显著，但其是否也具有稳定斑块的作用，目前研究较少。以上药物稳定斑块的机制是否与抑制斑块内MMPs、COX-2表达及调控细胞凋亡相关基因有关，目前尚无明确结论。[目的]本研究在建立兔粥样斑块模型基础上，使用辛伐他汀、厄贝沙坦、两药合用和通心络进行干预，观察其促进斑块稳定的作用，并进一步探讨其分子机制。[方法] 52只雄性大耳白兔，随机分成6组：①正常对照组（n=6简称正常组）；②高脂斑块模型组（n=10简称模型组）；③辛伐他汀干预组（2mg／kg／day，n=10简称辛伐他汀组）；④厄贝沙坦干预组（10mg／kg／day，n=10简称厄贝沙坦组）；⑤厄贝沙坦+辛伐他汀联合干预组（n=8简称合用组）；⑥通心络干预组（1g／kg／day，n=8简称通心络组）。正常组给予普通饲料喂养，其余5组建立球囊损伤主动脉加高胆固醇喂养诱发的主动脉斑块模型，并分别给予相应药物干预16周，共有43只兔子完成实验。于实验第3周末和实验结束时测定血脂和体重等指标，并于实验结束时测定血清内皮素（ET）和一氧化氮（NO）水平，然后处死兔子，取出主动脉，进行大体病理形态观察和免疫组化染色，对比各组主动脉斑块／内膜面积比、内膜／中膜厚度比、巨噬细胞含量、胶原面积比、MMP-1阳性面积比及COX-2阳性面积比。WESTERN BLOT法测定主动脉血管组织内MMP-1和COX-2的蛋白表达水平，RT-PCR方法检测主动脉血管组织内细胞凋亡相关基因FasL、bcl-2 mRNA的表达水平。[结果]血脂和体重：经过16周的喂养后，各实验组血脂和体重均较自身基础水平显著增加，其中以总胆固醇水平增加最为显著，约20-40倍左右（P＜0.05～0.001）。各干预组与高脂模型组比较：辛伐他汀组和合用组血脂水平显著为低（P＜0.05～0.01）；厄贝沙坦组血脂水平无显著变化（P＞0.05）；通心络组TC略有降低（P=0.054）；各组之间体重水平均没有显著差异（P＞0.05）。内皮功能：模型组ET水平显著升高（p＜0.001），而NO显著降低（p＜0.01）；与模型组相比，各药物干预组ET水平均显著降低（p均＜0.01），而NO水平均显著升高（p＜0.01～0.05）：各干预组间比较，ET和NO均无显著差异（p均＞0.05）。病理学形态观察：正常对照组主动脉内膜光滑、平整，未见到脂纹和斑块。模型组主动脉管壁病变最为严重，粥样斑块和脂纹累积范围广泛，程度重，多数（5／8）伴有新鲜或者陈旧机化血栓，主动脉血管壁组织结构紊乱，内皮细胞脱落，内膜显著增厚，可见斑块突出管腔，斑块表面纤维帽很薄，斑块内含大量的泡沫细胞和炎症细胞，胶原含量较少，呈现不稳定斑块特点。而各药物干预组主动脉管壁病变相对较轻，斑块和脂纹程度轻，主动脉壁层次尚清晰，内皮细胞不完整，内膜增厚，斑块表面纤维帽较厚，斑块内泡沫细胞和炎症细胞较少，胶原（主要是Ⅰ型胶原）含量较多，呈现稳定斑块的特点。病理形态和免疫组化定量分析：①模型组与各药物干预组之间斑块／内膜面积比没有显著差别（P＞0.05）。②与正常对照组相比，高脂模型组主动脉内膜厚度显著增加；与高脂模型组相比，各药物干预组主动脉内膜／中膜厚度比均显著减低（p均＜0.05）；而各药物干预组之间无显著差异（p＞0.05）。③高脂模型组斑块内巨噬细胞含量（RAM-11阳性面积比）显著增加；与高脂模型组相比，各药物干预组斑块内巨噬细胞含量均显著为低（P＜0.01～0.05）；而各药物干预组之间没有差异（P＞0.05）。④模型组斑块内胶原含量极低；与高脂模型组相比，各药物干预组斑块内胶原（主要是Ⅰ型胶原）含量均显著为高（P＜0.01～0.05）；合用组胶原含量高于其他药物干预组。⑤高脂模型组斑块内MMP-1阳性区域显著增多；与高脂模型组相比，各药物干预组斑块内MMP-1阳性面积比均显著为低（P均＜0.05），而各药物干预组之间没有差异（p＞0.05）。⑥高脂模型组斑块内COX-2阳性区域显著增多；与高脂模型组相比，各药物干预组斑块内COX-2阳性面积比均显著为低（P＜0.01～0.05）；而各药物干预组之间没有差异（p＞0.05）。⑦MMP-1和COX-2阳性面积比存在显著的线性相关关系。主动脉组织MMP-1、COX-2蛋白表达水平：高脂模型组斑块内MMP-1、COX-2蛋白表达量显著增多；与高脂模型组相比，各药物干预组MMP-1、COX-2相对表达量均显著为低（P＜0.05～0.001）；各药物干预组之间均无显著差异（P＞0.05）；MMP-1和COX-2蛋白表达水平存在显著的直线相关性。主动脉组织FasL、bcl-2 mRNA表达水平：与正常组相比，高脂模型组FasL mRNA表达量显著增多（P＜0.001），而bcl-2 mRNA表达量显著减少（P＜0.01）；与高脂模型组进对比，各药物干预组FasL mRNA相对表达量均显著为低（P＜0.05～0.001），而bcl-2 mRNA表达量显著为高（P＜0.05～0.01）；除辛伐他汀组FasL mRNA表达显著低于其他3个药物干预组（P＜0.05～0.01）外，其余3组之间FasL mRNA表达量无显著差异（P＞0.05）。各干预组之间bcl-2 mRNA表达量无显著差异（P＞0.05）。[结论]辛伐他汀具有显著的降低血脂的作用，通心络也有轻度的降脂作用，厄贝沙坦则没有降脂作用，但是所有干预药物均能够显著改善内皮功能。辛伐他汀、厄贝沙坦、两药合用及通心络干预能够使斑块内膜增厚程度减轻，巨噬细胞浸润减少、胶原（主要是Ⅰ型胶原）含量增加，有一定的抗动脉粥样硬化和促进斑块稳定的作用，而辛伐他汀与厄贝沙坦合用可能具有一定的协同作用。各干预药物之间促进斑块稳定的程度没有显著差别。上述药物促进斑块稳定的机制可能与抑制COX-2酶的活性，进而减少了MMP-1的表达有关，而对于细胞凋亡相关基因的调控也可能是促进斑块稳定的重要机制。
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