论文摘要
目的:探讨中心体β-微管蛋白在人乳腺癌前病变和乳腺癌中的表达和意义,进一步观察其与乳腺癌临床病理学特征的相关性。检测乳腺癌发生发展的不同阶段组织中染色体基因组DNA拷贝数的异常,观察其变化趋势,深入探讨中心体异常与乳腺癌发生发展的关系。同时,对乳腺癌的多阶段发生发展线性模式进行研究,从分子遗传学角度解释乳腺癌恶性转变的进展途径和其发生发展的机制。方法:采用免疫组织化学S-P法检测乳腺癌前病变50例、导管内癌50例和浸润性导管癌50例中中心体β-微管蛋白的表达水平,30例乳腺正常组织作为对照组。在研究中心体β-微管蛋白表达的病例中,随机选取15例乳腺导管上皮不典型增生、15例乳腺导管内癌和15例乳腺浸润性导管癌作为研究对象,采用比较基因组杂交技术进行研究检测分析。结果:1.四组样本间中心体β-微管蛋白的表达水平不同（χ2=25.381,P＜0.05）,其在乳腺癌前病变组、导管内癌组和浸润性导管癌组高于正常乳腺组织组（z=-1.992,P＜0.05;z=-3.807,P＜0.05;z=-4.161,P＜0.05）:乳腺导管内癌组和浸润性导管癌组中中心体β-微管蛋白的表达水平明显高于乳腺癌前病变组（z=-2.469,P＜0.05;z=-3.120,P＜0.05）。而乳腺导管内癌组和浸润性导管癌组之间的差异无统计学意义（z=-0.909,P＞0.05）。2.中心体β-微管蛋白表达水平与乳腺导管内癌的核分级、浸润性导管癌的组织学分级之间无明显相关性（P＞0.05）,但与浸润性导管癌的腋淋巴结转移呈正相关（r=0.285,P＜0.05）。此外,乳腺外周型乳头状瘤伴导管上皮不典型增生组中中心体β-微管蛋白表达水平高于单纯的乳腺导管上皮不典型增生组（z=-2.4691,P＜0.05）。3.乳腺癌前病变、导管内癌和浸润性导管癌三组病变染色体总的变化数分别为346、213、326,平均为23.07（0—46）、14.20（5—42）、21.73（9—41）,总体无差异（P＞0.05）。染色体的得到数分别为234、140、105,三组之间总体无差异（P＞0.05）。三组染色体丢失数分别为112、73、221,平均为7.47（0—41）、4.87（0—17）、14.73（1—41）,三组之间总体有差异（P＜0.05）,其中导管内癌组和浸润性导管癌组之间有差异（P＜0.017）,其余组间无差异（P＞0.017）。4.本研究得到了乳腺癌发展的不同阶段组织中染色体基因组DNA拷贝数的变化,通过对比分析发现乳腺导管上皮不典型增生、导管内癌和浸润性导管癌三组病变在染色体基因组的遗传性改变上有相当大的重叠,除了已知的位点（如1q,8q,17q,20q,Ⅹq的增益和8p,11q,13q31-qter,14q,16q,17p,22q,Ⅹp的丢失）还有新的发现,如2p21-pter,2q,4p15.1-pter,5p,7p,9q,10p,12q,15q,16p,18q,20p,21q,22q的增益和6p,11p13-pter,13q的丢失。经统计学处理发现,三组病变之间只在17q（得到）和22q（丢失）处有差异（P＜0.05）,乳腺导管上皮不典型增生较多地发生17q的增益;而浸润性导管癌较多地发生22q的丢失。5.中心体β-微管蛋白低表达组、中表达组和高表达组中染色体得到数分别为48、129和302;平均为4.36（0—7）、8.06（0—28）和16.78（0—42）,三组之间有统计学差异（P＜0.05）,各两组之间也均有统计学差异（P＜0.017）。三组染色体丢失数分别为35、140和231,平均为3.18（0—7）、8.75（1—33）和12.83（0—41）,三组之间无统计学差异（P＞0.05）。三组染色体总的变化数分别为83、269、533,平均为7.54（0—14）、16.81（7—33）和29.61（13-46）,总体有统计学差异（P＜0.05）。其中低表达组和高表达组之间有差异（P＜0.017）,其余组间无差异（P＞0.017）。结论:1.中心体的异常可能是乳腺癌发生的早期事件,并促进了癌的进展。2.乳腺外周型乳头状瘤伴导管上皮不典型增生可能是乳腺的癌前病变。3.中心体β-微管蛋白不同表达组中均有染色体DNA拷贝数的改变,中心体的异常程度（尤其是染色体增益）增加可能导致染色体基因组的累积性改变,从而在肿瘤的进展和恶变过程中发挥作用;4.三组病变共同的染色体基因组改变支持乳腺癌的线性发展模型,但是三组病变存在的遗传异质性又提示了乳腺癌发生的多克隆来源和其发展过程中不同的分子通路。
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