论文摘要
目的胃癌（gastric cancer）是一种常见的消化道恶性肿瘤,其发病机制至今尚未明确。目前多数学者一致认为:胃癌的发生是生物因素（幽门螺杆菌Helicobacterpylori,H.pylori感染）、遗传因素和环境因素（如饮食、饮水和维生素摄入等）等多因素综合作用的结果,其发生也是一个多阶段的过程。继1994年WHO把H.pylori作为胃癌的第Ⅰ类致癌源以来,研究者进行了大量的关于H.pylori在胃癌发生中的作用机制研究,发现H.pylori感染引起胃部慢性炎症是胃癌发生过程中十分重要的一环;最近几年又有研究者发现,炎性细胞因子在胃部炎症的维持、发展及胃癌发生过程中起着重要的调节作用,它们与胃癌发生的遗传易感性也有关系。根据El-Omar的研究发现,TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-12和IFN-γ等促炎细胞因子,和IL-4/IL-13、IL-1ra、TGF-β和IL-10等抗炎细胞因子在H.pylori感染引起的胃部慢性炎症中分别起到不同的调节作用,从而促进或阻止胃癌的发生。自从2000年El-Omar发现IL-1基因多态性和胃癌易感性有关以来,有越来越多的研究者在不同种族、不同民族中进行了IL-1基因多态性和胃癌关系的研究,但结论不尽一致。TNF-α的基因多态性和很多疾病易感性有关,但其和胃癌关系的研究报道尚不多见。通过家系研究分析胃癌的家族聚集性及胃癌的遗传易感性随着家庭成员亲属关系的变化而变化的报道亦不多见。研究IL-1B、IL-1RN及TNF-A和胃癌遗传易感性的关系,有助于全面揭示胃癌的发病机理,不仅可对胃癌进行更准确的分子分型诊断,而且可对高危人群进行筛查,甚至有可能为预后分析提供依据。本课题采用病例对照家系比较方法,研究胃癌病例家系和相应对照家系不同亲属关系成员其IL-1B-511、-31位点、TNF-A-308位点的单核苷酸多态性和IL-1RN的数目可变的串联序列重复多态性在胃癌病例家系及相应对照家系不同亲属成员中的分布,及其与幽门螺杆菌感染在胃癌发生中的联合作用,进而揭示胃癌发生过程中遗传因素的作用,探讨并验证炎性因子基因多态性与我国胃癌遗传易感性的关系。方法本课题把传统流行病学的病例对照研究和遗传学的家系研究结合起来,在河南省胃癌高发区新乡和新安两个县采用整群抽样的方法对四个乡镇常住居民进行入户面访,调查其先证者本人及家族胃癌患病情况获得胃癌病例家系一级与二级亲属成员296人,和正常对照家系一级与二级亲属成员319人,并抽取研究对象外周静脉血-80℃超低温保存备用。提取研究对象外周静脉血基因组DNA,采用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）和聚合酶链反应（PCR）实验方法,通过琼脂糖凝胶电泳和聚丙烯酰胺凝胶垂直电泳检测IL-1B基因-511、-31位点、TNF-A基因-308位点的单核苷酸多态性和IL-1RN的数目可变的串联序列重复多态性;用卡方检验比较各基因型在胃癌病例家系成员和对照家系成员间及其一级与二级亲属成员中的分布频率;采用酶联免疫吸附试验法（ELISA方法）检测上述人群的H.pylori感染情况并运用卡方检验比较H.pylori感染率在一级与二级亲属间的分布差异;运用SNPHAP软件对IL-1B-511、-31及IL-1RN进行haplotype单体型分析;运用logistic多因素回归方法分析IL-1B-31、-511及IL-1RN、TNF-A-308的基因多态性和H.pylori感染在胃癌发生中的交互作用,分析其与胃癌的关系。结果1.通过对四个基因多态性位点基因型分布与胃癌关系的分析可知,IL-1B-511C/T和T/T、IL-1RN L/*2和*2/*2及TNF-A-308G/A和A/A等基因型是胃癌的危险因素,IL-1B-511C/T+T/T、IL-1RN L/2+2/2和TNF-A-308G/A+A/A的OR值分别是2.84（95%CI:2.02～4.00）、3.08（95%CI:2.11～4.50）和3.15（95%CI:2.23～4.40）;比较这三种基因型在胃癌病例一级亲属和对照一级亲属间的分布,OR值分别是3.60（95%CI:2.68～5.71）、3.26（95%CI:1.80～5.90）和3.77（95%CI:2.40～5.91）,危险性随着研究对象血缘关系的疏远而减弱;H.pylori感染是胃癌的危险因素,病例和对照比较其OR值在一级亲属间为1.79（95%CI:1.19～2.69）,在二级亲属间为1.10（95%CI:0.58～2.08）,危险性也随着血缘关系的疏远而减弱。2.四个基因多态性位点的基因型与H.pylori感染情况的联合作用采用logistic多因素分析,H.pylori感染阳性情况和四个基因位点的多态性基因型协同增加胃癌的危险性。IL-1B-511位点C/T基因型对胃癌的危险性OR值达8.26（95%CI:4.16～15.42）,IL-1RN*2/*2基因OR值达14.19（95%CI:3.11～26.34）,TNF-A-308A/A基因型携带者OR值达8.38（95%CI:2.24～13.28）,H.pylori阳性者OR值为5.57（95%CI:3.39～8.84）,联合作用分析后这四种因子对胃癌的危险性均比单独作用时加强。3.IL-1B-31的基因多态性在胃癌病例家系和对照家系间的分布差异无统计学意义。IL-1B-511/-31和IL-1RN的单体型分析可知,-511、-31位点和IL-1RN的单体型以CC*L作为参照单体型,则单体型CT*L是胃癌的保护因素,OR值为0.59（95%CI:0.40～0.88）,CC*2、CT*2、TC*2和TT*2四种单体型都是胃癌的危险因素,其OR值分别是3.73（95%CI:1.68～8.25）,3.14（95%CI:1.73～5.70）,2.58（95%CI:1.42～4.71）和5.27（95%CI:2.78～9.97）。4.IL-1B-511/-31的基因型联合分析发现,其CT/CC,CT/CT,CT/TT,TT/CC,TT/CT和TT/TT联合基因型对胃癌的危险性OR值分别是5.64（95%CI:2.87～11.06）,4.51（95%CI:1.89～10.78）,2.80（95%CI:1.54～5.09）,2.08（95%CI:1.27～3.41）,2.08（95%CI:1.08～3.99）和5.71（95%CI:2.95～11.02）。结论1.携带IL-1B-511T等位基因或IL-1RN*2等位基因或TNF-A-308A等位基因的基因型是胃癌的危险因素,其和H.pylori感染协同增加胃癌发生的危险性;2.携带IL-1B-511T和IL-1RB*2,TNF-A-308A等位基因的基因型与胃癌的关系随着家庭成员血缘关系的疏远而逐渐减弱;3.H.pylori感染受遗传因素的影响,有家族聚集性,随亲属关系降低感染率降低,是胃癌的危险因素。4.IL-1B-511/-31/RN的CT*L单体型是胃癌的保护因素,TT*L、CC*2、CT*2、TC*2和TT*2单体型能增加其单独对胃癌的危险性;这两个基因位点的基因型联合分析可知,其联合基因型CT/CC,CT/CT,CT/TT,TT/CC,TT/CT,TT/TT是胃癌的危险基因型,携带者增加胃癌的发病风险。
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