杨颖1吴中亮2王康军1刘学东2王衡1马磊2（通讯作者）
（1.汉中市中心医院神经内科723000）
（2.第四军医大学西京医院神经内科710032）
【摘要】目的：探讨肝豆状核变性（WD）患者脑干萎缩的发生率及其临床特征。方法：回顾我科收治的WD患者的临床表现、实验室检查及神经影像学等资料，分析伴有脑干萎缩的WD患者的临床特征。结果：50例患者的头颅MRI或CT均提示颅内出现异常信号，主要累及双侧豆状核、尾状核、丘脑、小脑和脑干。12例伴有广泛大脑萎缩，6例伴有小脑萎缩，6例伴有脑干萎缩（均以桥脑为著），2例影像学符合桥脑小脑橄榄萎缩。伴有脑干萎缩的患者球麻痹(25%)、锥体束征(50%)、眼震(25%)的发生率有升高的趋势，而病程、铜蓝蛋白、血清铜与不伴有脑干萎缩的患者无明显差异（P＞0.05）。结论：脑干萎缩在WD患者中并不罕见，此类患者较多伴有脑干损害的症状和体征，部分患者易被误诊。
【关键词】肝豆状核变性；脑干萎缩；诊断
【中图分类号】R74【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）36-0109-03
ClinicalfeaturesinpatientwithWilson’sdiseaseplusbrainstematrophy
【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheincidenceandclinicalfeaturesofpatientswithWilson’sdisease(WD)plusbrainstematrophy．MethodsReviewingclinicalmanifestations,laboratorytestsandneuroimagingdataofWDpatientsadmittedinourdepartmentandanalyzingtheclinicalfeaturesinpatientwithWDplusbrainstematrophy．ResultsCranialMRIorCTshowedintracranialabnormalsignalin50caseswithWD,mainlyinvolvingthebilaterallenticularnucleus,caudatenucleus,thalamus,cerebellumandbrainstem．12caseswithgeneralizedbrainatrophy,6casesassociatedwithcerebellaratrophy,6caseswithbrainstematrophy(ponswasmoreevident),and2casemeettheimagingcriterionofcerebellopontineoliveatrophy.Theincidenceofbulbarpalsy(25%),pyramidaltractsigns(50%),andnystagmus(25%)inpatientswithbrainstematrophyhasaelevatedtendency.However,nosignificantdifferencesinthecourseofthedisease,ceruloplasmin,serumcopperareobservedWDpatientsinwithbrainstematrophy.ConclusionBrainstematrophyisnotuncommoninWDpatients.Thesepatientsaremoreassociatedwithsignsandsymptomsofbrainstemdamage.Somepatientsmaybefrequentlymisdiagnosed.
【Keywords】Wilson’sdisease；Brainstematrophy；Diagnosis
肝豆状核变性又名Wilson病（Wilson’sdisease，WD），是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，发病率为1/30000万～1/10000[1]，我国较多见。WD多为青少年期起病，是少数几种可治的神经遗传病之一，早诊断、早治疗是降低致残率的关键。WD典型的影像学表现为对称性多发异常信号，以双侧豆状核长T1、长T2信号最具特征性。相当一部分WD患者可出现脑萎缩的影像学表现[2]，但伴有脑干萎缩的WD国内尚未见报道。本文对WD患者脑干萎缩的发生率及其临床特征作以分析。
1.对象与方法
1.1一般资料：回顾2008年10月至2012年5月第四军医大学西京医院神经内科收治的WD患者，50例（男30例，女20例）；年龄10～30岁，平均（19.4±5.4）岁；起病年龄6～29岁，平均（17.0±5.2）；病程2天～20年，平均（3.0±5.3）年。阳性家族史6例。
1.2诊断标准[3]:(1)肝损害或锥体外系症状；(2)血清铜蓝蛋白降低（＜200mg／L）及24小时尿铜＞100μg；(3)眼角膜K-F环阳性。符合以上两项，并排除其他疾病者可确诊。
1.3症状及体征:精神症状18例，舞蹈样动作10例，肌强直30例，运动迟缓12例，共济失调18例，构音障碍12例，球麻痹6例，锥体束征阳性10例，眼震2例。10例锥体束征阳性的患者中4例伴有球麻痹症状，2例伴有眼震。首发症状：肢体震颤24例，行走不稳12例，舞蹈样动作6例，言语不清4例，精神异常4例。
1.4统计学分析：
计量资料表示为均数±标准差，两组均数之间的比较采用studentt检验，两组计数资料的的比较采用χ2检验。统计分析由SPSS13.0统计软件包完成，P＜0.05即为显著性差异。
2.结果
50例铜蓝蛋白均低于正常（平均90.72±41.31mg／L），48例血清铜均低于正常（平均5.34±2.00μmol／mL），40例K-F环阳性，肝功能均无明显异常（仅8例有转氨酶轻度升高）。46例行腹部B超检查，42例肝脏异常，其中肝硬化8例，肝实质弥漫性损害22例，肝光点增粗12例；提示有肝脏异常改变的患者中有24例伴有脾脏肿大。2例行头颅CT检查，提示双侧丘脑密度减低；48例行头颅MRI检查：46例可见异常信号，病变部位主要累及双侧豆状核、尾状核、丘脑、小脑和脑干；12例伴有广泛大脑萎缩，6例伴有小脑萎缩，6例伴有脑干萎缩（均以桥脑为著）,另有2例合并橄榄桥脑小脑萎缩（表1）。
表1肝豆状核变性患者的辅助检查
6例伴有脑干萎缩的WD患者中1例曾被误诊为“脑炎”。另1例合并橄榄桥脑小脑萎缩的患者为30岁女性，2010年9月出现行走不稳、言语不清及饮水呛咳，否认家族遗传病史。头颅MRI提示双侧丘脑、大脑脚及中脑导水管周围见片状稍长T2、稍长T1信号，橄榄桥脑小脑萎缩（图1）。外院诊断为“小脑脑干炎”，激素治疗后症状稍缓解。2011年4月，上述症状加重，并出现双手震颤，遂行血清铜、铜蓝蛋白、K-F环、腹部B超等检查，确诊为WD。先后予以二巯丙磺酸钠、青霉胺等药物并辅以葡萄糖酸锌治疗，症状稍改善。
伴有脑干萎缩的WD患者的病程、铜蓝蛋白和血清铜与不伴有脑干萎缩组无明显差别（P＞0.05）；球麻痹的发生率虽有增高的趋势，但由于病例数较少未显现统计学差异（P＞0.05）；而眼震和锥体束征的发生率较高（P＜0.05）。（表2）。
图1合并橄榄桥脑小脑萎缩的肝豆状核变性患者的MRI
A:双侧丘脑异常信号；B：大脑脚及中脑导水管周围异常信号；C：水平位可见桥脑稍扁平，环池增宽，小脑脑沟增宽；D失状位可见橄榄桥脑小脑萎缩。
表2伴有脑干萎缩的肝豆状核变性患者的临床特征
注：*P＜0.05
3.讨论
WD致病基因ATPTB定位于染色体13q14．3，编码一种铜转运P型ATP酶，此基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系及精神症状、角膜色素环等临床表现。
WD患者颅脑MRI检查的阳性率可达82.1％～100％[1、4]，其特征性表现为基底节神经核团的双侧对称性长T1长T2异常信号，其中壳核和尾状核头部受累最常见，丘脑往往为局部受累；脑干病灶则以桥脑和中脑为主，偶见小脑损害[5、6]。本组患者中48例（96%）有脑的异常信号，其受累部位符合既往报道。
WD另一重要的影像学改变为脑萎缩，目前认为铜沉积于脑实质引起神经元细胞变性水肿、退变、数量减少，以及邻近脑白质软化或海绵状变性是脑萎缩的病理基础。WD以广泛性大脑、小脑萎缩多见，其发生率可达88%[7]。既往认为局限性脑萎缩并不常见，单纯脑干萎缩的报道更为稀少。而本组患者中8例（16%）伴有脑干萎缩或脑干萎缩合并小脑橄榄萎缩，提示脑干萎缩可能是部分WD患者的病理及影像学特征性表现之一。与此相一致，Sinha等报道100例WD患者中66例的MRI显示脑干萎缩[2]。
然而，既往对此类患者尚缺乏足够的关注，其临床特征尚不清楚。本组伴有脑干萎缩的病例中球麻痹、锥体束征和眼震的发生率有高于不伴有脑干萎缩组的趋势。8例中2例曾被误诊为“脑炎”。由此可见，此类患者可能较多伴有脑干损害的症状和体征，部分患者在脑干症状明显时易被误诊。
Sener等报道，病程较长者易出现脑萎缩（尤其是后颅窝结构），病程的不同阶段可相继出现局限性或弥漫性脑萎缩[8]。但Sinha等认为影像学异常表现与病程之间缺乏显著相关性[2]。国内黄丽等的研究也表明WD患者脑部病变部位与病程之间无显著相关性[9]。一方面，本组伴有脑干萎缩的患者，病程最长的7年，最短的仅1周；另一方面，2例病程达20年的患者并未出现广泛或局限脑萎缩的表现。因此，本组资料不支持WD患者病程与脑萎缩的相关性。此外，本组中发病年龄、铜蓝蛋白、血清铜等因素与脑干萎缩亦无明显相关，但尚需进一步扩大样本量及前瞻性研究探讨WD患者出现脑干萎缩的相关因素。
综上所述，伴有脑干萎缩的WD患者并不罕见，其发生与发病年龄、病程、铜蓝蛋白、血清铜等因素无显著相关。此类患者可能较多出现脑干损害的症状和体征，部分患者易被误诊，临床应重视WD患者脑干萎缩的影像学表现及临床特征。
参考文献
[1]AlaA，WalkerAP，AshkanK，etal.Wilson'sdisease[J].Lancet,2007,369:397.
[2]SinhaS，TalyAB，RavishankarS，etal.Wilson'sdisease:cranialMRIobservationsandclinicalcorrelation[J].Neuroradiology，2006，48:613.
[3]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组．肝豆状核变性的诊断与治疗指南[J]．中华神经科杂志，2008，41：566．
[4]黄跃金，邬至平，蔡学礼.肝豆状核变性58例临床特点与CT、MRI分析[J].中国实用神经病学杂志，2006，9：131.
[5]KingAD，WalsheJM，KendallBE，etal.CranialMRimaginginWilson'sdisease[J].AJRAmJRoentgenol,1996,167:1579.
[6]ThuomasKA，AquiloniusSM，Bergstr?mK，etal.MagneticresonanceimagingofthebraininWilson'sdisease[J].Neuroradiology，1993，35:134.
[7]唐业斌，赵科侠，卢琦，等.肝豆状核变性的临床特征与颅脑MRI表现的相关性分析[J].临床放射学杂志，2009,28:1220.
[8]SenerRN.DiffusionMRimagingchangesassociatedwithWilsondisease[J].AJNRAmJNeuroradiol，2003，24:965.
[9]黄丽，李洵桦，梁秀龄，等.肝豆状核变性患者脑MRI特征与临床表现的相关性研究[J].中风与神经疾病杂志，2011,28:216.
基金项目：西京医院学科助推计划（XJZT10M15）
第一作者简介：杨颖，1978年6月生，女，汉族，2004年毕业于西安交通大学医学院，主治医师。