CYP1A1、GSTM1和GSTT1基因多态性与甘肃武威地区食管癌易感性的关系

论文摘要

食管癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,我国的食管癌发病率和死亡率居世界首位,目前其临床治疗效果还十分有限,5年生存率不到15%。目前普遍认为其发生是遗传因素和环境因素相互作用的结果,绝大多数环境致癌物为前致癌物,外界环境物质包括化学物质、细菌、病毒或饮食等进入体内后其本身并不直接致癌,需被P450等Ⅰ相代谢酶激活才呈现致癌性,活化的致癌物可被谷胱甘肽转硫酶（GST）等Ⅱ相代谢酶解毒,变为无毒物质排出体外,如果代谢酶的基因存在多态性则使致癌物激活为有毒物质,使机体对肿瘤的易感性增加。机体对肿瘤的易感性可能与Ⅰ、Ⅱ相代谢酶对前致癌物的激活和解毒代谢作用失衡有关。【目的】本研究首次在甘肃武威地区进行了Ⅰ相代谢酶CYP1A1的MspI多态性,以及Ⅱ相代谢酶GSTM1、GSTT1多态性三种易感基因多态性在甘肃地区普通人群、食管癌人群中的分布,探讨上述基因多态性与甘肃地区食管癌遗传易感性之间的关系,并从基因-基因交互作用的角度,研究代谢酶基因多态性的联合作用,从中筛选出能反应多种易感因素综合作用结果的标志物,探讨可能的新的群体筛查方法。通过对食管癌的分子流行病学研究达到进一步阐明与遗传易感性有关的食管癌发病机制,以及更准确评价甘肃地区人群食管癌遗传风险的目的。【方法】研究采用病例-对照的分子流行病学方法,运用聚合酶链反应技术,对食管癌病例组与正常对照组基因DNA进行CYP1A1、GSTM1、GSTT1基因分型。【结果】1.CYP1A1基因MspI酶切位点多态性,T/T、T/C、C/C基因型的频率分别为25.9%、50.3%、23.8%,对照组分别为32.4%、45.4%、22.2%,两组之间的基因型频率分布差异无显著性（x2=2.041,P=0.153）。提示携带至少一个突变基因型（T/C或C/C）的频率在病例组为74.1%,在对照组为67.6%,组间差异无统计学意义。2.食管癌组GSTM1缺失基因型频率显著高于对照组（x2=9.462,P=0.002）,携带GSTM1缺失的个体患食管癌的危险性显著高于GSTM1（+）基因型的个体（OR=1.956）。3.在食管癌病例组与对照组中GSTT1缺失基因型频率分别51.85%和43.52%,二组差异无显著性（x2=2.808,P=0.094）。提示GSTT1基因多态性与食管癌易感性无关。4.联合分析GSTM1、GSTT1基因多态性,GSTM1、GSTT1联合缺失基因型在病例组与对照组中的频率分别为38.6%和19.6%,二组差异有显著性（P＜0.05）。在logistic回归模型中调整了年龄、性别后,其OR值为1.795,提示GSTM1、GSTT1联合缺失基因型与食管癌易感性相关。5.联合分析CYP1A1、GSTM1、GSTT1基因多态性,携带CYP1A1突变基因型（T/C或C/C）且GSTMl、GSTT1联合缺失基因型个体患食管癌的风险明显增加,风险度是携带CYP1A1野生纯合子基因型（T/T）且GSTM1、GSTT1非缺失基因型个体的2.385倍。【结论】甘肃地区汉族人群食管癌的易感性与单独的CYP1A1 MspI多态突变基因型或者GSTT1缺失基因型与不相关;GSTM1纯合缺失基因型及其与GSTT1缺失基因型、CYP1A1 MspI多态突变基因型同时存在可增加个体患食管癌的风险。提示GSTM1纯合缺失基因型可能为食管癌发病的易感因素之一,并且与其他缺陷基因型存在协同作用。

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