论文摘要
背景与目的:先天性心脏病合并肺动脉高压的发病机制复杂,参与因子众多,其发病机理至今尚未完全清楚。肾素-血管紧张素系统（RAS）在维持心血管功能稳定、水电解质平衡、细胞生长、组织纤维化等方面起着十分重要的作用,尤其对动脉血压的调节有重要意义。血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ,AngⅡ）是RAS的主要成分,它的生理作用主要由AngⅡ-1型受体（AT1）介导。AngⅡ与AT1在体循环中的作用已较清楚,但对其在肺动脉高压肺血管重塑的发生发展过程中作用的相关研究,文献报道很少。水通道（AQPs）是一组与水通透有关的细胞膜转运蛋白。AQP5分布于气管、主支气管直至细支气管的柱状上皮细胞顶膜、粘膜下腺腺泡细胞顶膜及I型肺泡上皮细胞,与与呼吸道上皮的屏障功能、细胞膜通透性以及呼吸道水平衡功能有关。本研究旨在通过检测AngⅡ信号通路及AQP5在先天性心脏病合并肺动脉高压患者肺组织中的变化,初步探讨其意义,以期为先天性心脏病合并肺动脉高压的防治提供新的思路和治疗靶点。方法:1.本研究符合医学道德伦理规范。选取拟手术治疗的室间隔缺损患者40例,根据术前超声多普勒测定的平均肺动脉压（mPAP）,将患者分为4组。即无肺动脉高压组（组1,mPAP≤25mmHg,n=10）;轻度肺动脉高压组（组2A,mPAP26mmHg～35mmHg,n=10）;中度肺动脉高压组（组2B,mPAP36mmHg～45mmHg,n=10）;重度肺动脉高压组（组2C,mPAP≥46mmHg,n=10）。2.各组取术前动脉血,以放射免疫法检测血浆血管紧张素Ⅱ含量。3.各组术中取肺组织,以免疫组化法检测肺组织血管紧张素Ⅱ1型受体表达、以Western blot检测肺组织磷酸化信号转换和转录激活因子1表达、以EMSA检测肺组织核转录因子-κB的活化水平、以RT-PCR检测肺组织水通道蛋白5 mRNA的表达、以Western blot检测肺组织水通道蛋白5的表达。4.在上述实验结果的基础上,另将8例先天性心脏病室间隔缺损合并重度肺动脉高压患者,观察血管紧张素转换酶抑制剂Captopril对先心病重度肺动脉高压患者肺组织AngⅡ信号通路及AQP5表达的影响。结果:1.随着肺动脉压的升高,患者血浆血管紧张素Ⅱ水平均增高,肺动脉高压组（组2A、组2B、组2C）均明显高于无肺动脉高压组（组1）（P<0.05）。2.随着肺动脉压的升高,患者肺组织血管紧张素Ⅱ1型受体表达均增高,肺动脉高压组（组2A、组2B、组2C）均明显高于无肺动脉高压组（组1）（P<0.05）;磷酸化STAT1表达均增高,肺动脉高压组（组2A、组2B、组2C）均明显高于无肺动脉高压组（组1）（P<0.05）;核转录因子-κB活化程度降低,肺动脉高压组（组2A、组2B、组2C）均明显低于无肺动脉高压组（组1）（P<0.05）;AQP5 mRNA表达降低,肺动脉高压组（组2A、组2B、组2C）均明显低于无肺动脉高压组（组1）（P<0.05）;AQP5蛋白含量降低;肺动脉高压组（组2A、组2B、组2C）均明显低于无肺动脉高压组（组1）（P<0.05）。3.血管紧张素转换酶抑制剂Captopril能抑制重度肺动脉高压患者肺组织AngⅡ信号通路的活性,并增加AQP5的表达,统计分析显示各组间均有显著性差异（P <0.05）。结论:1.在先天性心脏病肺动脉高压患者中,AngⅡ信号通路发生了明显的变化。随着肺动脉高压的升高,血浆AngⅡ浓度升高;肺组织AT1和磷酸化STAT1含量增高,核转录因子-κB活性降低,提示AngⅡ信号通路表达上调在继发性肺动脉高压发生发展过程中起重要作用。2.随着肺动脉压的升高,先天性心脏病患者肺组织中AQP5 mRNA和AQP5蛋白表达均降低,提示肺泡上皮细胞水平衡能力降低,可能是先天性心脏病合并肺动脉高压患者术后易发生肺水肿的重要机制。3.在重度肺动脉高压患者,术前口服血管紧张素转换酶抑制剂Captopril治疗,可以抑制肺组织血管紧张素Ⅱ信号通路活性,表现为血浆AngⅡ浓度降低;肺组织AT1和磷酸化STAT1含量减少,核转录因子-κB活性增强;而肺组织AQP5mRNA和AQP5蛋白表达相应增加。这提示,针对血管紧张素Ⅱ信号通路与水通道蛋白5的治疗,有助于改善肺组织血管重构和肺泡上皮水平衡能力。
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