论文摘要
目的川芎嗪具有确切的抗心肌缺血、舒张血管、抑制血小板体内外聚集的作用、对冠脉内皮血管内皮细胞损伤有保护作用等药理作用。由于川芎嗪体内消除半衰期较短，口服需一日多次给药，且川芎嗪口服给药有严重的首过效应，生物利用度仅为10-30%。透皮治疗系统（TTS）的3类储库系统中，膜储库系统因载药量有限，微储库系统因制备过程复杂、成本较高，均在应用上受限；以凝胶剂为载体的透皮给药系统，由于制备工艺简单，成本低廉而具有较大的生产优势，在透皮给药系统中占有重要地位。本研究期望通过建立微透析技术联用LC-MS/MS方法测定体内外川芎嗪微透析样品的浓度，对盐酸川芎嗪水凝胶剂型的制备及优化进行探索，通过建立盐酸川芎嗪水凝胶剂大鼠经皮给药后药代动力学研究模型,并对其在大鼠体内经皮药动学特性进行了研究，以期为川芎嗪外用新剂型的开发提供理论依据，为中药复方冠心膏贴剂的深入研究奠定了基础。方法选用SD大鼠作为微透析实验模型，建立微透析技术联用LC-MS/MS测定体内外微透析样品中川芎嗪的浓度，优化制备的盐酸川芎嗪水凝胶剂。并对其经皮给药后的药物浓度-时间动态变化过程进行监测。I：以盐酸川芎嗪（TMP）为实验被检对象，在大鼠体内实施MD取样方法，建立模型，并考察影响微透析联用LC-MS/MS的因素；Ⅱ：以MD方法连续、动态测定为基础，比较局部使用盐酸川芎嗪水凝胶剂外用制剂后的皮内实时药物浓度，评价MD技术在临床前处方筛选和优化研究中的应用前景；Ⅲ：用体外透皮扩散实验分别测定盐酸川芎嗪水凝胶剂体外释放量Ⅳ：通过对线性探针植入部位的周围皮肤组织的Masson’s trichrome染色，研究了自制线性探针植入生物体后对周围组织的影响。ⅴ：利用建立的微透析联用LC-MS/MS方法研究川芎嗪水凝胶剂与磷酸川芎嗪片剂药代动力学参数特性。结果I：在众多影响微透析取样方法的因素中，探针的灌流速度对实验结果影响最大，探针的相对回收率与灌流速度之间存在反指数关系；在实验浓度范围内，探针回收率与周围溶液浓度无相关性；对实验样品盐酸川芎嗪而言，透析法和反透析法的测定回收率所得结果之间无显著性差异：Ⅱ：优化后的盐酸川芎嗪水凝胶剂体外释放过程符合Higuchi动力学方程，累积释放量Q与时间t的平方根拟合的线性最好体外释放的动力学方程为：Q=0.6208t1/2-0.7842，r=0.998，渗透速率为0.6208mg/cm2h1/2。Ⅲ：对线性探针植入后对的周围皮肤组织影响的研究结果表明，线性探针植入大鼠皮下后，会在探针周围形成纤维囊结构，主要由炎症导致的胶原纤维和血管增生导致，纤维囊的形成会对线性探针的性能产生影响。探针植入13小时候后，纤维囊的厚度为探针植入1小时后的2.3倍。ⅴ：川芎嗪水凝胶剂的药动学参数Cmax和Tmax高于磷酸川芎嗪片剂，其在血药浓度达到峰值后有明显的平台期，说明了其有较好的缓释效果；盐酸川芎嗪水凝胶剂的AUC0-12明显的高于磷酸川芎嗪片剂，说明川芎嗪经皮给药后可以明显的降低首过效应。结论本研究以盐酸川芎嗪为实验目标药物，首次采用LC-MS/MS法研究川芎嗪在大鼠皮肤和血液中的浓度-时间动态变化过程，优化制备的盐酸川芎嗪水凝胶剂具有较好的的缓释的效果，能有效的避免首过效应。本论文通过上述研究，丰富了药物代谢的研究内容，为川芎嗪外用新剂型的开发提供理论依据，为中药复方冠心膏贴剂的深入研究奠定基础。
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