论文摘要
从自然界中寻找具有生物活性的先导化合物,再对其进行结构修饰,以提高其生物活性并降低不良反应是目前创新药物的一条重要思路。豆腐果苷即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷是从我国云南山龙眼科植物萝卜树的果实中提取出的有效成分,具有一定的镇静安眠作用且毒副作用小的特点,尤其在治疗神经症、血管神经性头痛、睡眠障碍时疗效显著。其制成的口服片剂神衰果素片已上市及临床应用二十余年。大量的动物实验和临床研究表明其口服吸收差、生物利用度低和起效缓慢的重要原因可能是较差的脂溶性和独特的药动学性质所致,并严重阻碍了豆腐果苷在临床上的推广应用。在前期的豆腐果苷结构修饰工作中,豆腐果苷4位取代基多为一些简单的脂肪族、取代苯胺基等,尚无七元杂环作为取代基的此类化合物。因此,本论文在前期工作的基础上,将1,5-苯并硫氮杂卓这一具有较强生物活性的基团引入到豆腐果苷中,设计并合成了一系列新的豆腐果苷衍生物,以期深入研究这类化合物的构效关系。这项工作对于筛选与开发具有更强镇静催眠活性的新药有着重要意义。以豆腐果苷为原料,设计并合成了10个豆腐果苷衍生物,且所有的目标化合物结构均经HNMR、MS、HRMS和IR确认。1)与4-取代苯乙酮进行Claisen-Schimidt缩合,合成了五个未见文献报道的E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮衍生物。2)将E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮衍生物与邻氨基苯硫酚发生1,4-Michael反应,合成了五个未见文献报道的2-（4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基）-4-芳基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓衍生物。3)对2-（4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基）-4-芳基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓衍生物进行镇静催眠活性筛选,发现大部分目标化合物均具有不同程度的镇静活性,并且比母体化合物具有更强的镇静活性,值得进一步深入研究,并逐步开发成实用的新一代镇静催眠药。本论文研究的结果,为今后寻找更加理想的镇静催眠药提供了帮助。
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中文摘要英文摘要第一章 绪论1.1 睡眠生理与镇静催眠药意义1.2 镇静催眠药的研究进展1.2.1 GABA 受体及镇静催眠药的一般作用机理1.2.2 镇静催眠药类型1.2.2.1 巴比妥类药物1.2.2.2 苯二氮卓类药物（benzodiazepines BDZ）1.2.2.3 非苯二氮卓类药物1.2.2.4 新一类非苯二氮卓类药物1.2.2.4.1 美乐托宁1.2.2.4.2 Tiagabine1.2.2.4.3 Eszopiclone1.2.2.5 细胞因子1.2.2.6 中药1.3 镇静催眠药豆腐果甙1.3.1 存在与分布1.3.2 化学成分研究1.3.2.1 化学成分1.3.2.2 提取工艺及含量测定1.3.3 药理作用1.3.3.1 镇静催眠作用1.3.3.2 抗惊厥作用1.3.3.3 镇痛作用1.3.3.4 抗炎作用1.3.3.5 其它作用1.3.4 毒理学研究1.3.4.1 急性亚急性试验1.3.4.2 神经行为毒性1.3.5 临床研究1.3.6 制剂研究1.4 1，5-苯并硫氮卓的合成研究1.5 结语第二章 本论文设计思想与目标化合物合成路线2.1 引言2.2 论文设计的思想2.3 目标化合物合成路线2.3.1 E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮衍生物的合成2.3.1.1 Claisen-Schimdt 缩合的反应条件的优化2.3.2 2 -（4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基）-4-芳基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓的合成第三章 实验部分3.1 仪器与试剂3.2 目标化合物的合成及波谱数据3.2.1 E - 4 - β- D - 吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮衍生物的合成3.2.2 2 -（4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基）-4-芳基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓衍生物的合成3.3 结果与讨论3.3.1 合成结果讨论3.3.1.1 Claisen-Schimdt 缩合反应反应3.3.1.1.1 反应时间的选择3.3.1.1.2 反应原料化学计量比的选择3.3.1.1.3 反应温度的选择3.3.1.21 4-Michael 加成反应3.3.2 目标化合物的结构确认1HNMR 谱图'>3.3.2.11HNMR 谱图3.3.2.2 IR 谱图3.3.2.3 MS 谱图3.4 生物活性试验3.4.1 实验材料3.4.2 实验方法3.4.3 实验结果3.4.4 活性结果讨论第四章结论参考文献在读期间发表论文情况致谢附图
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