合用得力生注射液与柔红霉素的药代动力学研究

论文摘要

得力生注射液由人参、黄芪、斑蝥、蟾酥4味中药组成,配合放化疗具有协同增效作用,并能够预防化疗导致的骨髓抑制。柔红霉素（dauno rubicin, DNR）是第一代抗肿瘤抗生素,主要用于各种类型的白血病、恶性淋巴瘤,其不良反应主要是骨髓抑制反应与心脏毒性。两药合用能显著增强疗效,减少不良反应。但两药合用是否存在药动学相互影响国内外尚无报道。本课题拟通过建立一种有效、快速的高效液相色谱（high performance liquid chromatogram, HPLC）法,测定生物样品中柔红霉素与酯蟾毒配基的浓度,并对两药在大鼠体内药动学相互影响进行了实验研究,为合理使用两药提供理论依据。目的：建立测定大鼠血清中柔红霉素与酯蟾毒配基浓度的高效液相色谱法,研究大鼠尾静脉给药后酯蟾毒配基与柔红霉素血药浓度的动态变化以及对合用得力生注射液后柔红霉素药代动力学的变化,观察合用得力生注射液后柔红霉素的药动学参数是否有影响,影响程度如何,为临床合理用药、制定提高柔红霉素安全性和有效性提供依据。方法：将清洁级SD大鼠随机分为柔红霉素注射液组,得力生注射液组,合用得力生与柔红霉素组（注射得力生0.5h后再注射柔红霉素）三组。柔红霉素注射液组、合用得力生与柔红霉素组在给药后3、15、30、60、120、240、480min取血；得力生注射液组在给药后3、10、20、30、60、90、120、180、240 min取血,测定不同时间的血药浓度,检测大鼠血清中柔红霉素与酯蟾毒配基的线性范围、检测限、定量限、样品回收率、样品稳定性等指标,并采用DAS 2.1.1软件拟合药动学参数。柔红霉素含量测定使用戴安HPLC色谱仪,色谱柱：phenomenex C18（250mm×4.6mm,5μm）；柱温：35℃；流动相：甲醇-0.01mol·L-1磷酸二氢铵溶液（pH4.65）-冰醋酸（V：V：V=30：20：0.1）；流速：1.0m1·min-1；紫外检测波长：233nm；内标：多柔比星。酯蟾毒配基含量测定使用戴安HPLC色谱仪,色谱柱：phenomenex C18（250mm×4.6mm,5μm）；柱温：35℃；流动相：乙腈-水（55：45）；流速：1.0m1·min-1；紫外检测波长：296nm；内标：炔诺酮。结果：柔红霉素在0.1478～14.778（mg·L-1）（r=0.9984,n=7）范围内线性良好,检测限为5ng。酯蟾毒配基在55～8800（μg·L-1）（r=0.9997,n=8）范围内线性良好,检测限为1.3ng。所测成分与内标物,血清中杂质之间的峰分离度好,相互无干扰。血清中柔红霉素、酯蟾毒配基的萃取回收率均值分别为84.1%,84.7%；空白加样回收率均值分别为：100.6%,99.3%；柔红霉素、酯蟾毒配基储备液放置稳定性结果分别为：RSD<3.0%,RSD<3.2%；血清处理后4。C放置的稳定性结果：RSD<5.0%,RSD<4.5%；血清短期室温放置稳定性结果：RSD<3.1%,RSD<3.3%；血清长期冰冻稳定性结果分别为：RSD<2.5%,RSD<2.9%；血清冻融稳定性结果分别为：RSD<2.2%,RSD<3.3%。动物实验结果表明：药动学参数柔红霉素注射液组、柔红霉素联用得力生注射液组、得力生注射液组的二室模型分布相半衰期t1／2α均数分别为0.546、0.286、0.093h,二室模型消除相的半衰期t1／2β均数分别为19.577、22.327、1.131h,峰浓度Cmax均数分别为1.788、2.496、0.941mg·L-1,血浆药物总清除率CL分别为0.372、0.155、12.875L·kg-1·h-1,血药浓度-时间曲线下面积AUC（0-t）分别为6.307、7.836、1.256 mg·h·L-1,中央室表观分布容积V1均数为1.782、1.188、11.603L·kg-1。结论：通过本实验,（1）建立了以高效液相色谱法测定生物样品中柔红霉素、酯蟾毒配基在大鼠血清中浓度的方法。（2）柔红霉素、酯蟾毒配基皆符合静脉注射二房室开放模型。（3）柔红霉素单剂量组和混合组在t1/2α、CL、AUC（0-∞）、Cmax差异有统计学意义；t1／2β、AUC（0-t）差异无统计学意义,从药动学上支持柔红霉素与得力生注射液联合应用。

论文目录

• 1 合用得力生注射液与柔红霉素的药代动力学研究
• 1.1 中文摘要
• 1.2 英文摘要
• 1.3 前言
• 1.4 材料与方法
• 1.5 结果
• 1.6 讨论
• 1.7 结论
• 1.8 参考文献
• 1.9 英汉缩略词对照表
• 2 致谢
• 3 得力生注射液联合抗肿瘤药物多种化疗方案的临床疗效综述（综述）