MDR1基因多态性与非典型抗精神病药物疗效的相关研究

论文摘要

目的:探讨精神分裂症患者的多药耐药基因（Multidrug resistance gene 1,MDR1）C3435T、C1236T、G1199A位点多态性与非典型抗精神病药物帕利哌酮缓释片和奥氮平疗效的关系,以及MDR1基因C3435T、C1236T多态性与帕利哌酮缓释片稳态血药浓度的关系,深化非典型抗精神病药物作用机制的研究,为临床个体化用药提供参考。方法:收集100例精神分裂症患者的一般临床资料。入组患者接受常规剂量的帕利哌酮缓释片或奥氮平治疗6周,选用阳性和阴性症状量表（PANSS）及个人与社会功能评定量表（PSP）对患者的病情严重程度和社会功能状态进行评定,并根据PANSS量表及分量表的减分率将患者分为有效组和无效组（减分率≥50%者为“有效”,<50%者为“无效”）,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析（PCR-RFLP）技术检测MDR1基因C3435T、C1236T、G1199A位点的基因型,采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS ）法测定血浆帕利哌酮的稳态血药浓度,使用SPSS16.0软件包进行统计分析。结果:第1部分（1）帕利哌酮缓释片治疗患者的PANSS分量表“一般精神病理症状”有效组和无效组之间,无效组家族史阳性率明显高于有效组,差异有统计学意义（P=0.036）,而“PANSS总分”、“阳性症状”、“阴性症状”两组间家族史差异均无统计学意义（P>0.05）;奥氮平治疗患者PANSS总分及各分量表有效组和无效组间家族史差异均无统计学意义（P>0.05）。（2） 100例精神分裂症患者中未发现有1199A突变等位基因,所有患者均为GG基因型。（3）帕利哌酮缓释片和奥氮平治疗患者“一般精神病理症状”有效组MDR1基因C1236T位点TT野生型频率高于CT和CC突变型频率,差异有统计学意义（x2=7.079,P=0.008）;由“简明精神病评定量表”评定的有效组和无效组间C1236T位点各基因型频率的差异有统计学意义（x2=1.410,P=0.049）,进一步比较两组间C1236T位点野生型和突变型的频率,差异无统计学意义（P>0.05）;而“PANSS总分”,“阳性症状”、“阴性症状”有效组和无效组之间各基因型频率的差异均无统计学意义（P>0.05）。（4）帕利哌酮缓释片和奥氮平治疗6周后,各基因型患者的PSP增分值差异无统计学意义（P>0.05）。（5）帕利哌酮缓释片治疗患者各量表评定的有效组和无效组之间,C3435T及C1236T各基因型频率的差异均无统计学意义（P>0.05）,各基因型患者PSP增分值差异无统计学意义（P>0.05）。（6）奥氮平治疗患者各量表评定的有效组和无效组之间,C3435T及C1236T野生型和突变型频率差异均无统计学意义（P>0.05）,各基因型患者PSP增分值差异无统计学意义（P>0.05）。第2部分（1） MDR1基因C3435T、C1236T位点各基因型患者帕利哌酮缓释片的稳态血药浓度差异均无统计学意义（P>0.05）。（2）帕利哌酮缓释片治疗患者“PANSS总分”有效组和无效组间稳态血药浓度差异有统计学意义（t=2.409,P=0.025）。结论:（1）帕利哌酮缓释片治疗精神分裂症患者,“一般精神病理症状”的改善与家族史有关。（2） MDR1基因G1199A位点可能在汉族精神分裂症患者中突变较少或不存在突变。（3） MDR1基因C1236T位点多态性可能与帕利哌酮缓释片和奥氮平治疗精神分裂症的临床疗效有关,TT基因型可能是“一般精神病理症状”疗效好的预测因子。（4） MDR1基因C3435T位点多态性可能与帕利哌酮缓释片和奥氮平疗效无关。（5） MDR1基因多态性可能与帕利哌酮缓释片的稳态血药浓度无关。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 英文缩略词
• 目录
• 前言
• 1 精神分裂症的药物治疗
• 2 MDR1 基因多态性的研究进展
• 2.1 MDR1 基因的多态性
• 2.2 P-gp 的结构、功能、分布
• 2.3 MDR1 多态性对抗精神病药物浓度的影响
• 2.4 MDR1 基因多态性与精神分裂症药物疗效的关系
• 第1部分 MDR1 基因多态性与抗精神病药物疗效的关联分析
• 1.1 引言
• 1.2 材料和方法
• 1.2.1 病例收集
• 1.2.2 药物治疗方法
• 1.2.3 临床资料的评估
• 1.2.4 血样采集及 DNA 提取
• 1.2.5 PCR-RFLP 检测MDR1 的基因型
• 1.2.6 统计分析
• 1.3 结果
• 1.3.1 一般资料
• 1.3.2 帕利哌酮缓释片及奥氮平治疗有效组和无效组家族史的比较
• 1.3.3 患者 MDR1 各基因型的遗传分布结果
• 1.3.4 Hardy-Weinberg 遗传平衡吻合度检验
• 1.3.5 MDR1 基因多态性与抗精神病药物疗效的关联分析
• 1.3.6 MDR1 基因多态性与帕利哌酮缓释片疗效的关联分析
• 1.3.7 MDR1 基因多态性与奥氮平疗效的关联分析
• 1.4 讨论
• 1.5 结论
• 第2部分 MDR1 基因多态性与帕利哌酮缓释片血药浓度的关联分析
• 2.1 引言
• 2.2 材料和方法
• 2.2.1 标准品及试剂
• 2.2.2 仪器和方法
• 2.2.3 血药浓度测定方法的建立
• 2.2.4 统计分析
• 2.3 结果
• 2.3.1 一般资料
• 2.3.2 MDR1 基因各多态性位点间稳态血药浓度的比较
• 2.3.3 有效组和无效组稳态血药浓度的比较
• 2.4 讨论
• 2.5 结论
• 参考文献
• 综述 精神分裂症药效相关转运体及靶受体基因多态性的研究进展
• 参考文献
• 论文发表情况
• 致谢
• 论文统计审核证明
• 个人简历